[發(fā)明專利]雜環(huán)類SHP2抑制劑的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210491240.0
• 申請日: 2022-05-07
• 公開（公告）號: CN115304613A
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 儲剛;柳克俊;王玉駿;李貴洲;趙立文
• 申請（專利權(quán)）人: 南京圣和藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;A61P35/00
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及雜環(huán)類SHP2抑制劑的制備方法，具體地，涉及式(I)的(R)?6?氨基?2?(3?氨基?3H?螺[苯并呋喃?2,4’?哌啶]?1’?基)?3?甲基?5?((2?(三氟甲基)吡啶?3?基)硫基)嘧啶?4(3H)?酮或其鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶的制備方法，

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮或其鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶的制備方法。

背景技術(shù)

SHP2磷酸酶是PTPN11基因編碼的非受體PTP(protein tyrosine phosphatase)。其中包括了兩個N端的SRC(肉瘤基因)同源結(jié)構(gòu)域(SH2),一個PTP結(jié)構(gòu)域和一個C端尾巴。X衍射結(jié)果表明SHP2通過N端的SH2與PTP結(jié)構(gòu)域相互作用并阻斷了ATP進(jìn)入催化位點(diǎn)，該激酶處于一個自抑制的構(gòu)型。一些可結(jié)合于SH2結(jié)構(gòu)域的小肽或蛋白，可以激活該酶的磷酸化，促使癌癥的發(fā)展。在細(xì)胞中，SHP2的功能與細(xì)胞質(zhì)中下游的受體酪氨酸激酶有關(guān)，包括RAS-ERK，PI3K-AKT，JAK-STAT。首先，SHP2可結(jié)合于RAS并使RAS去磷酸化，從而增加效應(yīng)蛋白RAF的作用而激活RAS/ERK/MAPK促進(jìn)增殖的信號通路。其次，SHP2參與PD-1/PD-L1信號通路，并促進(jìn)免疫逃逸。PD-1/SHP2/STAT1/T-bet信號軸介導(dǎo)了PD-1對Th1細(xì)胞的免疫抑制作用。因此，抑制PD-1或SHP2可以恢復(fù)Th1的免疫作用和T細(xì)胞的激活，解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

SHP2與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，如努南綜合征(Noonan syndrome)、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、食道癌、肺癌、結(jié)腸癌、頭癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭頸的鱗狀細(xì)胞癌、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。

針對其催化位點(diǎn)的抑制劑一般選擇性和成藥性都較差，近年來，研究者發(fā)現(xiàn)通過變構(gòu)位點(diǎn)抑制SHP2的活性可以提高活性和選擇性，藥物研究也取得了一些進(jìn)展。不過，仍然需要開發(fā)更優(yōu)異的SHP2抑制劑，以便獲得活性優(yōu)、藥代性質(zhì)更好的藥物，從而用于治療SHP2介導(dǎo)的相關(guān)疾病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種雜環(huán)類SHP2抑制劑，該抑制劑的化合物結(jié)構(gòu)如下式(I)所示，其化學(xué)名稱為(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(以下簡稱“式(I)化合物”)：

本發(fā)明的發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物或其水合物、溶劑合物或結(jié)晶對SHP2表現(xiàn)出了顯著的抑制活性，非常有希望成為SHP2相關(guān)疾病的治療劑。

眾所周知，對于人類用藥，出于安全性因素要求，國內(nèi)和國際管理機(jī)構(gòu)對原料藥(API)中未確證或毒性未定雜質(zhì)的限度規(guī)定非常低。原料藥中的雜質(zhì)可能是由于自身的降解而產(chǎn)生的，也可能來源于制備方法，例如，包括未反應(yīng)的起始原料、起始原料中包含的雜質(zhì)的化學(xué)衍生物、合成副產(chǎn)物等。因此，需要對式(I)化合物或其衍生物的制備方法進(jìn)行研究，以獲得反應(yīng)條件溫和，工藝穩(wěn)定，純化容易，易于操作，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)的制備式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物或結(jié)晶的方法。

本發(fā)明的一個目的是提供式(I)所示的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶的制備方法，包括使式(II)化合物在酸性試劑作用下脫除氨基保護(hù)基生成式(I)化合物的步驟，其中，R為氨基保護(hù)基，