[發(fā)明專利]雜環(huán)類SHP2抑制劑的晶型

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210491176.6
• 申請日: 2022-05-07
• 公開（公告）號: CN115304612A
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 儲剛;柳克俊;李貴洲;王玉駿;趙立文
• 申請（專利權(quán)）人: 南京圣和藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;A61K31/506;A61P35/00;A61P3/04;A61P3/10
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域，涉及雜環(huán)類SHP2抑制劑的晶型及其制備方法與用途，具體涉及式(I)的(R)?6?氨基?2?(3?氨基?3H?螺[苯并呋喃?2,4’?哌啶]?1’?基)?3?甲基?5?((2?(三氟甲基)吡啶?3?基)硫基)嘧啶?4(3H)?酮的晶型及其制備方法，所述的晶型可用于制備治療SHP2介導的疾病的藥物，

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域，具體涉及(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮的晶型及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

SHP2磷酸酶是PTPN11基因編碼的非受體PTP(protein tyrosine phosphatase)。其中包括了兩個N端的SRC(肉瘤基因)同源結(jié)構(gòu)域(SH2),一個PTP結(jié)構(gòu)域和一個C端尾巴。X衍射結(jié)果表明SHP2通過N端的SH2與PTP結(jié)構(gòu)域相互作用并阻斷了ATP進入催化位點，該激酶處于一個自抑制的構(gòu)型。一些可結(jié)合于SH2結(jié)構(gòu)域的小肽或蛋白，可以激活該酶的磷酸化，促使癌癥的發(fā)展。在細胞中，SHP2的功能與細胞質(zhì)中下游的受體酪氨酸激酶有關(guān)，包括RAS-ERK，PI3K-AKT，JAK-STAT。首先，SHP2可結(jié)合于RAS并使RAS去磷酸化，從而增加效應蛋白RAF的作用而激活RAS/ERK/MAPK促進增殖的信號通路。其次，SHP2參與PD-1/PD-L1信號通路，并促進免疫逃逸。PD-1/SHP2/STAT1/T-bet信號軸介導了PD-1對Th1細胞的免疫抑制作用。因此，抑制PD-1或SHP2可以恢復Th1的免疫作用和T細胞的激活，解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

SHP2與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，如努南綜合征(Noonan syndrome)、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、食道癌、肺癌、結(jié)腸癌、頭癌、成神經(jīng)細胞瘤、頭頸的鱗狀細胞癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質(zhì)細胞瘤等。

針對其催化位點的抑制劑一般選擇性和成藥性都較差，近年來，研究者發(fā)現(xiàn)通過變構(gòu)位點抑制SHP2的活性可以提高活性和選擇性，藥物研究也取得了一些進展。不過，仍然需要開發(fā)更優(yōu)異的SHP2抑制劑，以便獲得活性優(yōu)、藥代性質(zhì)更好的藥物，從而用于治療SHP2介導的相關(guān)疾病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種SHP2抑制劑，該抑制劑的化合物結(jié)構(gòu)如下式(I)所示，其化學名稱為(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(以下簡稱“式(I)化合物”)：

本發(fā)明的發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物或其水合物、溶劑合物或結(jié)晶對SHP2表現(xiàn)出了顯著的抑制活性，非常有希望成為SHP2相關(guān)疾病的治療劑。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，藥用活性化合物的晶型結(jié)構(gòu)往往影響其化學穩(wěn)定性、溶解度等性質(zhì)，而在小試實驗中，本發(fā)明的發(fā)明人獲得的式(I)化合物為油狀物，因此需要深入研究尋找適合藥用的晶型。

本發(fā)明的目的是提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性高的雜環(huán)類SHP2抑制劑的晶型。具體地說，本發(fā)明提供一種如式(I)所示的(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型，

本發(fā)明的發(fā)明人對式(I)化合物晶型進行了X-射線粉末衍射、差示掃描熱分析(DSC)、熱重分析(TGA)等檢測。

在一些實施方案中，本發(fā)明式(I)化合物晶型A的X-射線粉末衍射圖譜，參見圖1，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示X-射線粉末衍射圖，其在約7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2處有特征峰。