[發(fā)明專利]一種包含雜環(huán)類SHP2抑制劑的組合物及其用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210491175.1
• 申請(qǐng)日: 2022-05-07
• 公開（公告）號(hào): CN115300513A
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 過芳;儲(chǔ)剛;趙晶晶;趙立文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京圣和藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/513
• 分類號(hào): A61K31/513;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/26;A61P35/00;A61P35/02
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種包含雜環(huán)類SHP2抑制劑的組合物及其用途，具體涉及一種包含式(I)的(R)?6?氨基?2?(3?氨基?3H?螺[苯并呋喃?2,4’?哌啶]?1’?基)?3?甲基?5?((2?(三氟甲基)吡啶?3?基)硫基)嘧啶?4(3H)?酮或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、結(jié)晶或無定型物的藥物組合物。本發(fā)明提供的藥物組合物溶出完全，穩(wěn)定性好，且吸收性質(zhì)良好，相對(duì)生物利用度較高，

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種包含雜環(huán)類SHP2抑制劑的組合物及其用途，具體涉及一種包含(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、結(jié)晶或無定型物的藥物組合物。

背景技術(shù)

SHP2磷酸酶是PTPN11基因編碼的非受體PTP(protein tyrosine phosphatase)。其中包括了兩個(gè)N端的SRC(肉瘤基因)同源結(jié)構(gòu)域(SH2),一個(gè)PTP結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端尾巴。X衍射結(jié)果表明SHP2通過N端的SH2與PTP結(jié)構(gòu)域相互作用并阻斷了ATP進(jìn)入催化位點(diǎn)，該激酶處于一個(gè)自抑制的構(gòu)型。一些可結(jié)合于SH2結(jié)構(gòu)域的小肽或蛋白，可以激活該酶的磷酸化，促使癌癥的發(fā)展。在細(xì)胞中，SHP2的功能與細(xì)胞質(zhì)中下游的受體酪氨酸激酶有關(guān)，包括RAS-ERK，PI3K-AKT，JAK-STAT。首先，SHP2可結(jié)合于RAS并使RAS去磷酸化，從而增加效應(yīng)蛋白R(shí)AF的作用而激活RAS/ERK/MAPK促進(jìn)增殖的信號(hào)通路。其次，SHP2參與PD-1/PD-L1信號(hào)通路，并促進(jìn)免疫逃逸。PD-1/SHP2/STAT1/T-bet信號(hào)軸介導(dǎo)了PD-1對(duì)Th1細(xì)胞的免疫抑制作用。因此，抑制PD-1或SHP2可以恢復(fù)Th1的免疫作用和T細(xì)胞的激活，解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

SHP2與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，如努南綜合征(Noonan syndrome)、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、食道癌、肺癌、結(jié)腸癌、頭癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭頸的鱗狀細(xì)胞癌、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。

針對(duì)其催化位點(diǎn)的抑制劑一般選擇性和成藥性都較差，近年來，研究者發(fā)現(xiàn)通過變構(gòu)位點(diǎn)抑制SHP2的活性可以提高活性和選擇性，藥物研究也取得了一些進(jìn)展。不過，仍然需要開發(fā)更優(yōu)異的SHP2抑制劑，以便獲得活性優(yōu)、藥代性質(zhì)更好的藥物，從而用于治療SHP2介導(dǎo)的相關(guān)疾病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種SHP2抑制劑，該抑制劑的化合物結(jié)構(gòu)如下式(I)所示，其化學(xué)名稱為(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(以下簡稱“式(I)化合物”)：

本發(fā)明的發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物或其水合物、溶劑合物或結(jié)晶對(duì)SHP2表現(xiàn)出了顯著的抑制活性，非常有希望成為SHP2相關(guān)疾病的治療劑。

至今尚未見報(bào)導(dǎo)包含式(I)化合物或其異構(gòu)體或它們的藥學(xué)可接受的鹽的合適的制劑。本領(lǐng)域公知，在研究該類制劑的配制中面臨許多問題，例如制劑的長期穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)的控制，藥物的吸收以及生物利用度等。這些問題是由多種因素決定的，如許多因素影響藥物的吸收，包括藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透性等。

因此，需要對(duì)式(I)化合物或其衍生物進(jìn)行研究，以提供符合臨床用藥需求的適宜制劑。

本發(fā)明的發(fā)明人在前期研究中發(fā)現(xiàn)式(I)化合物在水中、乙醇、0.01mol/L鹽酸溶液中幾乎不溶。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其包含(a)式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、結(jié)晶或無定型物；和(b)崩解劑，本發(fā)明的藥物組合物制成制劑能夠完全溶出，且生物利用度高。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有本發(fā)明的藥物組合物的藥物制劑。