[發(fā)明專利]天然香豆素類化合物在制備ATP檸檬酸裂解酶抑制劑中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210450461.3
• 申請(qǐng)日: 2022-04-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114748469A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周戚;吳壽遠(yuǎn);姜春筱;梅迪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 臺(tái)州學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/366
• 分類號(hào): A61K31/366;A61P3/06;A61P9/10;A61P1/16;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 杭州合信專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33337
• 代理人: 黃平英

本申請(qǐng)公開(kāi)一種天然香豆素類化合物在制備ATP檸檬酸裂解酶抑制劑中的用途，天然香豆素類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：本申請(qǐng)首次從毛山小橘枝葉的95％乙醇提取物中分離得到化合物fraxidin。經(jīng)多次藥理試驗(yàn)研究表明，該類化合物具有顯所示著的ACL抑制活性，可用于制備由ACL所介導(dǎo)疾病的藥物或是作為該類藥物的先導(dǎo)化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)屬于醫(yī)藥技術(shù)鄰域，具體涉及化合物fraxidin在制備預(yù)防或防治ATP-檸檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACL)介導(dǎo)的糖脂代謝紊亂相關(guān)疾病(如高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、II型糖尿病和肥胖癥等)的藥物或該類藥物先導(dǎo)化合物中的用途。

背景技術(shù)

ATP-檸檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACL)是糖代謝與脂肪酸和膽固醇生物合成的關(guān)鍵酶，其作用底物和產(chǎn)物是糖代謝中的關(guān)鍵中間產(chǎn)物，并可作為脂肪酸合成的底物。人體ACL酶蛋白是由4個(gè)相同的120KDa亞基組成的同源四聚體，每個(gè)多肽鏈含有1101個(gè)氨基殘基(Singh et al,J.Biol.Chem.1976,251,5254-5250)。ACL是一種胞質(zhì)酶，催化檸檬酸和輔酶A轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A和草酰乙酸，同時(shí)伴隨著ATP的水解。ACL在肝臟、腎臟、胰腺等生脂細(xì)胞和膽堿能神經(jīng)細(xì)胞中高度表達(dá)(Beigneux et al.,J.Biol.Chem.2004,279,9557-9564)，其催化衍生的乙酰輔酶A也被用于膽固醇的生物合成。作為胞質(zhì)乙酰輔酶A的主要來(lái)源，ACL與脂肪酸和膽固醇的合成密切相關(guān)。

高脂血癥是由于脂肪代謝異常而導(dǎo)致一種或多種血脂高于正常值的一種代謝紊亂癥，是導(dǎo)致心腦血管疾病(Cardiovascular disease,CDV)的主要高危因素(Mendis etal.,Prog.Cardiovasc.Dis.2010,53,10-14)。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(American HeartAssociation)報(bào)道，CDVs是全球致死的首位原因，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)仍逐年遞增，目前已成為全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

近幾年科研人員開(kāi)展了大量降脂藥物的研究，以提升其對(duì)高血脂引起的相關(guān)疾病的治療能力。研究表明，ATP依賴的檸檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase，ACL)有望成為抗高膽固醇血癥的藥物新靶標(biāo)(Wang et al.,Hepatology,2009,49,1166-1175)。乙酰輔酶A是內(nèi)源性脂肪酸和膽固醇生物合成的重要基礎(chǔ)材料，而ACL作為胞質(zhì)乙酰輔酶A的主要來(lái)源，在偶聯(lián)三羧酸循環(huán)(TCA cycle)及膽固醇從頭合成中起到極其關(guān)鍵的作用，其作用底物和產(chǎn)物是糖代謝中的關(guān)鍵中間產(chǎn)物，并可作為脂肪酸合成的底物。

研究表明，ACL抑制劑能夠有效阻斷脂肪酸和膽固醇的從頭合成，并降低血脂。因此，尋找有效的ACL抑制劑，通過(guò)抑制ACL的活性來(lái)降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的濃度，對(duì)于治療血脂異常，減少動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生，有非常重要的應(yīng)用前景。隨著高通量篩選技術(shù)的廣泛運(yùn)用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)較多種類的ACL小分子抑制劑，例如：ETC-1002(Bempedoic acid)已于2020年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，單獨(dú)或者與依折麥布聯(lián)用可用于治療患者高膽固醇血癥(Powell et al,Clinical Therapeutics,2021.43,410-420)。除ECT-1002外，其他ACL抑制劑，由于其細(xì)胞穿透力低、與ACL的親和力弱以及特異性不強(qiáng)等原因，臨床應(yīng)用受到限制。因此尋找高效、高選擇性，同時(shí)兼具良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的小分子ACL抑制劑，對(duì)于治療高脂血癥有著廣闊的應(yīng)用前景和重要意義。

天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和結(jié)構(gòu)多樣性的特點(diǎn)，是新藥發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源。天然產(chǎn)物及其衍生物獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其具有高藥效和對(duì)特定靶點(diǎn)高選擇性的優(yōu)點(diǎn)以及潛在的獨(dú)特的作用機(jī)制等優(yōu)點(diǎn)(Newman et al.,Nat.Prod.Rep.2000,17,215–34；Newman et al.,J.Nat.Prod.2016,79:629–661；Tiago et al.,Nat.Chem.2016,8,531-541)。因此從天然活性成分中尋找開(kāi)發(fā)新型、高效的ACL抑制劑具有重要的研究?jī)r(jià)值。