[發(fā)明專利]含有咖啡酰基奎寧酸類化合物的藥物組合物及其在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210435243.2
• 申請日: 2022-04-24
• 公開（公告）號: CN114848649A
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜海
• 申請（專利權(quán)）人: 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京中譽至誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11858
• 代理人: 張平力

本發(fā)明涉及含有咖啡酰基奎寧酸類化合物的藥物組合物及其在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用，所述藥物組合物含有活性成分：3?O?咖啡酰基奎寧酸(3?CQA)和1,5?O?二咖啡酰基奎寧酸(1,5?DCQA)。本發(fā)明通過對咖啡酰基奎寧酸類化合物進(jìn)行進(jìn)一步研究，出人意料的發(fā)現(xiàn)將3?CQA與1,5?DCQA按照特定的比例范圍進(jìn)行組合，有助于進(jìn)一步提高咖啡酰基奎寧酸類化合物治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有咖啡酰基奎寧酸類化合物的藥物組合物及其在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，屬于自身免疫炎性疾病。該病好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，易反復(fù)發(fā)作，并呈對稱性分布。患病早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙表現(xiàn)，到達(dá)晚期時，關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。從病理改變的角度來看，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種主要累及關(guān)節(jié)滑膜(以后可波及到關(guān)節(jié)軟骨、骨組織、關(guān)節(jié)韌帶和肌鍵)，其次為漿膜、心、肺及眼等結(jié)締組織的廣泛性炎癥性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的全身性表現(xiàn)除關(guān)節(jié)病變外，還有發(fā)熱、疲乏無力、心包炎、皮下結(jié)節(jié)、胸膜炎、動脈炎、周圍神經(jīng)病變等。但是，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎至今尚無特效療法，仍處于對炎癥及后遺癥的治療階段。

咖啡酰奎寧酸類化合物是植物體內(nèi)重要的次生代謝產(chǎn)物，具有抗氧化，抗菌消炎，抗腫瘤，抗病毒，調(diào)節(jié)血糖、血脂、血壓以及保肝等多種生物活性。廣泛存在于植物界如金銀花、旋覆花、蒼耳等中藥及茶葉、山楂等果樹中。例如，在本申請發(fā)明人的前期研究中，研究了蒼耳子中的化學(xué)成分，采用硅膠柱色譜、ODS反相柱色譜、Sephadex LH-20、MCIgel CHP20P和HPLC等色譜方法進(jìn)行分離純化，并結(jié)合質(zhì)譜與現(xiàn)代波譜學(xué)技術(shù)鑒定化合物結(jié)構(gòu)。結(jié)果從蒼耳子70％乙醇提取物中乙酸乙酯萃取部位分離得到10個化合物，分別鑒定為咖啡酸(1)、咖啡酸甲酯(2)、咖啡酸乙酯(3)、5-0-咖啡酰基奎寧酸(4)、5-0-咖啡酰基奎寧酸甲酯(5)、3-0-咖啡酰基奎寧酸甲酯(6)、1、5-0-二咖啡酰基奎寧酸(7)、3,5-0-二咖啡酰基奎寧酸(8)、3,5-0-二咖啡酰基奎寧酸甲酯(9),3,4-0-二咖啡酰基奎寧酸甲酯(10)。相關(guān)的研究成果發(fā)表在《長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報》第35卷第1期。

作為對咖啡酰奎寧酸類化合物的活性研究，王霞等(中國藥理學(xué)通報ChinesePharmacological Bulletin 2018Oct；34(10):1362～7)探討黑骨藤中分離得到的8個咖啡酰基奎寧酸類單體化合物抑制人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞(MHA)增殖的作用，并對其活性較好的2個化合物進(jìn)行可能的分子機制研究。研究結(jié)果表明，與TNF模型組比較，8個單體化合物均可不同程度抑制MH7A細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌(P0.05,P0.01),在200μmol·L^-1濃度下，3-O-咖啡酰基奎寧酸(3-CQA)作用最明顯，其次是1,3-O-二咖啡酰基奎寧酸(1,3-DCQA)；Western blot結(jié)果表明,3-CQA和1,3-DCQA均能明顯降低COX-2、iNOS、NF-κB p65、p-IκB的蛋白水平,以及MAPK信號通路相關(guān)蛋白ERK、JNK、p38的磷酸化程度(P0.01)。結(jié)論是黑骨藤中咖啡酰基奎寧酸類化合物具有較好的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活性，其作用機制可能與抑制MAPK信號通路的激活，降低NF-κB活性，抑制下游炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

雖然現(xiàn)有技術(shù)報道了咖啡酰基奎寧酸類化合物具有抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用，但是，如何進(jìn)一步提高其在抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用依然是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

基于上述原因，本發(fā)明提出含有咖啡酰基奎寧酸類化合物的藥物組合物及其在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用。具體而言，為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明擬采用如下的技術(shù)方案：

本發(fā)明一方面涉及一種含有咖啡酰基奎寧酸類化合物的藥物組合物，，所述藥物組合物含有活性成分：