[發(fā)明專利]一種識別胃癌干細胞的標志物LGSN作為胃癌診斷和治療靶標的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210435019.3
• 申請日: 2022-04-24
• 公開（公告）號: CN114606323A
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發(fā)明（設計）人: 付利;熊繼先;李宇婷
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳大學
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/573;G01N33/574;A61K45/00;A61K45/06;A61K31/7088;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市精英專利事務所 44242
• 代理人: 李瑩

本發(fā)明公開了一種識別胃癌干細胞的標志物LGSN作為胃癌診斷和治療靶標的應用，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種新的胃癌干細胞標志物LGSN，其在胃癌組織和胃癌干細胞中均顯著高表達，并且與胃癌病人不良預后生存時間有關(guān)。一方面，本發(fā)明提供一種檢測LGSN基因和/或其編碼的蛋白表達水平的試劑在制備胃癌的診斷試劑或診斷試劑盒中的應用。另一方面，本發(fā)明提供一種降低或抑制LGSN基因和/或其編碼的蛋白表達的試劑在制備治療胃癌的藥物組合物中的應用。抑制LGSN表達能夠觸發(fā)焦亡，并導致胃癌干細胞生長抑制及體內(nèi)成瘤，進而增加化療藥物敏感性，本發(fā)明提供了一個全新胃癌干細胞分子靶點治療藥物和化療藥物聯(lián)用的胃癌治療策略。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種識別胃癌干細胞的標志物LGSN作為胃癌診斷和治療靶標的應用。

背景技術(shù)

胃癌是全球第五大常見癌癥，是癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因。大量研究指出異常組織駐留胃干細胞是胃癌的主要細胞來源。在胃癌發(fā)生過程中，長壽胃干細胞受幽門螺桿菌等造成的慢性炎癥誘導所致的基因突變和表觀遺傳改變，胃干細胞壁龕的擴張，隨后多能胃干細胞大量克隆擴增具有基因突變的細胞，最終導致侵襲性癌癥。同時，非癌胃干細胞衍生成腫瘤中的侵襲性胃癌干細胞，且這種去分化可能在腫瘤發(fā)展過程中持續(xù)發(fā)生。因此對胃癌發(fā)生的深入了解需要詳細闡明胃干細胞和胃癌干細胞的作用。

胃癌干細胞繼續(xù)負責維持著腫瘤異質(zhì)性，積極構(gòu)建腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤生長和治療耐藥性。胃癌干細胞可塑性極大程度造成了臨床上胃癌標志物的選擇限制，測量放化療后患者殘留胃癌干細胞的定位和自我更新狀態(tài)并不理想。因此，補充更加特異準確的胃癌干細胞標志物，全面了解胃癌干細胞壁龕是開辟胃癌診療新道路的關(guān)鍵。

目前臨床上主要使用氟尿嘧啶和鉑類等細胞毒性化療藥物治療中晚期胃癌，副作用大，沒有明確的靶點，治療后胃癌干細胞的持續(xù)存在，腫瘤常常出現(xiàn)復發(fā)、轉(zhuǎn)移，嚴重影響了癌癥患者的生存質(zhì)量。最近的研究表明，在化療后的腫瘤細胞亦可能通過響應來自腫瘤微環(huán)境的信號獲得的干細胞特性。于是推斷出，靶向誘導致腫瘤干細胞獲得的胃癌干細胞信號可能比只靶向已存在的癌干細胞更有效。因此，探索胃癌干細胞克隆最脆弱時刻，順勢將其精準根除的分子靶向藥物迫在眉睫。這對于填補我國完全自主知識產(chǎn)權(quán)的胃癌分子靶向藥物的空白，減輕病患經(jīng)濟負擔，具有重大民生意義。

LGSN(lens glutamine synthetase-like，基因名LGSN，Uniprot登錄號Q5TDP6)為脊椎動物眼睛晶狀體特異性表達蛋白，含谷氨酰胺合成酶(Glutamine Synthetase，GS)結(jié)構(gòu)域，為谷氨酰胺合酶家族成員。LGSN是一種參與晶狀體終末分化的連接酶。2009年來首次證實，LGSN的異常高表達與癌癥有關(guān)。LGSN的一個新的剪切形式(splicing variant 4)在肺癌細胞系和肺癌組織中高表達，可能成為潛在新的肺癌特異性抗原，提示LGSN可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。但目前LGSN在腫瘤中的作用和分子機制尚未清楚闡明。更重要的是，LGSN在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中的表達模式和生物學功能尚不清楚。

發(fā)明內(nèi)容

基于背景技術(shù)中提到的缺陷，本發(fā)明公開了LGSN用作識別胃癌干細胞的標志物，在胃癌診斷和治療靶標上的應用。

本發(fā)明公開了一種新的胃癌干細胞干性維持基因LGSN。

在92例胃癌病人組織樣本中發(fā)現(xiàn)，LGSN在胃癌干細 胞富集區(qū)的胃粘膜腺體峽部、頸部和基底胃上皮細胞中高表達，隨著胃癌原發(fā)灶發(fā)展、淋巴結(jié)受累程度、遠處轉(zhuǎn)移進展和低分化程度，逐漸高表達，且與胃癌病人不良生存率顯著正相關(guān)，因此可以作為胃癌干細胞標志物及胃癌診斷標記。

隨后發(fā)現(xiàn)，LGSN在人胃癌干細胞中的表達隨著胃癌干細胞的成球生長其表達逐漸增高，與維持胃癌干細胞自我更新能力和抑制其分化緊密相關(guān)。