[發明專利]一種酒石酸長春瑞濱的純化方法

在審

• 申請號: 202210368304.8
• 申請日: 2022-04-08
• 公開（公告）號: CN114621258A
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 鄧團飛;王亞峰;朱義波;鄭鈔
• 申請（專利權）人: 海南長春花藥業有限公司
• 主分類號: C07D519/04
• 分類號: C07D519/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州智斧知識產權代理事務所(普通合伙) 44649
• 代理人: 羅晶

本發明公開一種酒石酸長春瑞濱的純化方法，包括S10、乙醚打漿步驟：取長春瑞濱粗品，加入乙醚，氮氣保護，在避光的條件下，于2?10℃下攪拌，抽濾，得到第一長春瑞濱；S20、一次重結晶步驟：將第一長春瑞濱加入有機溶劑a中使其溶解，并濃縮至干，重復進行一次，得到第一固體，加無水乙醇，氮氣保護，在避光的條件下，加熱至35?40℃溶解，接著降溫至0?5℃，于該溫度下攪拌，抽濾，得到第二長春瑞濱；S30、二次重結晶步驟，得到第三長春瑞濱；S40、成鹽步驟，得酒石酸長春瑞濱。本發明易于操作，只要通過打漿與重結晶相結合的方法就能獲得高純度的長春瑞濱，進而通過成鹽獲得的酒石酸長春瑞濱的方法，其純度可達到99.4％以上，收率能達到35％?45％，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化學技術領域，尤其涉及一種酒石酸長春瑞濱的純化方法。

背景技術

酒石酸長春瑞濱是一種細胞周期特異性的廣譜抗腫瘤藥，于1989年法國首次上市，臨床上常用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌、卵巢癌、頭頸部磷癌、白血病，另外對小細胞肺癌、結腸癌、腦瘤、惡性黑色素瘤等也有較強的抑制作用。

長春瑞濱，是酒石酸長春瑞濱的重要中間體，想要獲得高質量的酒石酸長春瑞濱，其前提是長春瑞濱的質量要好.而現行的長春瑞濱制備方法，基本上是反應過程副產物較多，不易控制，致使得到其純度低，純化難度大，從而使成本高，難于工業化生產。

目前有較多的專利報道了長春瑞濱的純化方法，主要可以分為三類，第一類方法主要是通過氧化鋁和硅膠柱來純化，其操作繁瑣，有機溶劑量消耗大，產生大量固廢，環境污染嚴重，成本較高，不適合工業化生產；第二類方法主要是硅膠柱與反相柱結合或者直接采用制備柱分離純化后濃縮至干得到長春瑞濱，該類方法同樣會消耗大量的有機溶劑，污染環境；第三類方法主要是通過重結晶的方法來達到除雜的目的，但該類方法，目前還沒有很好的重結晶方法來獲得高質量的長春瑞濱。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供一種酒石酸長春瑞濱的純化方法，該方法易于操作，只要通過打漿與重結晶相結合的方法就能獲得高純度的長春瑞濱，進而通過成鹽獲得的酒石酸長春瑞濱的方法，其純度可達到99.4％以上，收率能達到35％-45％，適合工業化生產。

本發明提供一種酒石酸長春瑞濱的純化方法，包括：

S10、乙醚打漿步驟：取長春瑞濱粗品，加入乙醚，氮氣保護，在避光的條件下，于2-10℃下攪拌，抽濾，得到第一長春瑞濱；

S20、一次重結晶步驟：將第一長春瑞濱加入有機溶劑a中使其溶解，并濃縮至干，重復進行一次，得到第一固體，加無水乙醇，氮氣保護，在避光的條件下，加熱至35-40℃溶解，接著降溫至0-5℃，于該溫度下攪拌，抽濾，得到第二長春瑞濱；

S30、二次重結晶步驟：將第二長春瑞濱加入有機溶劑b中使其溶解，并濃縮至干，重復進行一次，得到第二固體，加乙酸乙酯和無水乙醇，氮氣保護，在避光的條件下，降溫至-5-0℃，在該溫度下攪拌，過濾，得到第三長春瑞濱；

S40、成鹽步驟：將第三長春瑞濱加入有機溶劑c中使其溶解，并濃縮至干，重復進行一次，得到第三固體，加5-10倍(v/m)的丙酮溶解，在室溫及攪拌下，滴加定量的L-酒石酸丙酮溶液，滴畢，攪拌，然后移至冷凍溫度下繼續放置使析晶完全，過濾，洗滌，于40-45℃下減壓干燥，得酒石酸長春瑞濱。

在本發明中，作為一種優選的實施例，S10、乙醚打漿步驟中，乙醚的用量為長春瑞濱粗品的3-8倍(v/m)。

在本發明中，作為一種優選的實施例，S10、乙醚打漿步驟中，于2-10℃下攪拌2小時。

在本發明中，作為一種優選的實施例，S20、一次重結晶步驟中，有機溶劑a是指四氫呋喃或者甲基-四氫呋喃，有機溶劑a的用量為第一長春瑞濱的2-5倍(v/m)。