[發明專利]喹啉衍生物-馬來酸鹽及其生產方法和藥物組合物

在審

• 申請號: 202210361187.2
• 申請日: 2022-04-07
• 公開（公告）號: CN114560807A
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 高萌;鄭君軍
• 申請（專利權）人: 北京拓領博泰生物科技有限公司
• 主分類號: C07D215/20
• 分類號: C07D215/20;C07C57/145;C07C51/41;A61P37/02;A61K31/47;A61K31/194
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 任燕妮

本發明涉及化合物成鹽技術領域，具體而言，涉及喹啉衍生物?馬來酸鹽及其生產方法和藥物組合物。喹啉衍生物?馬來酸鹽的結構式為：該喹啉衍生物?馬來酸鹽具有卓越的結晶度、熱穩定性、高濕穩定性以及固態穩定性等，有利于Toll樣受體抑制藥劑的研發。

技術領域

本發明涉及化合物成鹽技術領域，具體而言，涉及喹啉衍生物-馬來酸鹽及其生產方法和藥物組合物。

背景技術

Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要蛋白質分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR是跨膜非催化性蛋白質，可以識別來源于微生物的具有保守結構的分子。當微生物突破機體的物理屏障，如皮膚、粘膜等時，TLR可以識別它們并激活機體產生免疫細胞應答。Toll樣受體在某些免疫疾病中也有一定作用，通過抑制Toll樣受體活性，可以起到治療相關疾病的功效。

藥用的活性成分的鹽型或者鹽型晶型往往影響到該活性成分的藥效，特別是該活性成分的理化形成會影響其存儲、生產以及藥效，因此，選擇更優地活性成分的鹽型或其鹽型晶型對活性成分的藥用價值的研發有重要意義。

鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供喹啉衍生物-馬來酸鹽及其生產方法和藥物組合物。本發明實施例提供的喹啉衍生物-馬來酸鹽具有卓越的結晶度、熱穩定性、高濕穩定性以及固態穩定性等，有利于Toll樣受體抑制藥劑的研發。

本發明是這樣實現的：

第一方面，本發明提供一種結構式如下所示的喹啉衍生物-馬來酸鹽，

在可選的實施方式中，所述喹啉衍生物-馬來酸鹽為結晶形態；

優選地，所述喹啉衍生物-馬來酸鹽的晶型為Form B；

優選地，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射中，所述喹啉衍生物-馬來酸鹽在5.2±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°、23.4±0.2°和26.2±0.2°處有特征峰；

優選地，所述喹啉衍生物-馬來酸鹽的XRPD圖基本如圖8所示。

第二方面，本發明提供一種生產前述實施方式所述的喹啉衍生物-馬來酸鹽的方法，包括：將喹啉衍生物與馬來酸成鹽，其中，所述喹啉衍生物的結構式如下所示：

在可選的實施方式中，包括：將所述馬來酸、腈類溶劑和所述喹啉衍生物混合進行混懸攪拌，而后依次進行分離和干燥。

在可選的實施方式中，所述腈類溶劑包括乙腈。

在可選的實施方式中，所述喹啉衍生物為結晶態；優選為Form A晶型；更優選為無水物；

優選地，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射中，所述喹啉衍生物在6.8±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和25.0±0.2°處有特征峰。

在可選的實施方式中，干燥的條件如下：干燥的時間為3.5小時至4.5小時，干燥的溫度為45至55℃；

優選地，混懸攪拌的條件如下：時間為3.5至4.5天，溫度為25至35℃。

在可選的實施方式中，進行混懸攪拌的同時可以采用渦旋和/或超聲。

在可選的實施方式中，每100毫克所述喹啉衍生物匹配2至3毫升所述腈類溶劑和50至55毫克所述馬來酸。