[發明專利]一種基于光催化遷移策略合成巴氯芬的方法

有效

• 申請號: 202210349329.3
• 申請日: 2022-04-01
• 公開（公告）號: CN114685298B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: 徐國強;張繼華
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/34;C07C303/40;C07C311/19;C07C67/343;C07C69/732;B01J31/02;B01J35/00
• 代理公司: 北京正華智誠專利代理事務所(普通合伙) 11870
• 代理人: 周蕓嬋

本發明公開了一種基于光催化遷移策略合成巴氯芬的方法，該方法包括：步驟(1)：4?氯苯甲酰甲酸甲酯和乙烯基格式試劑通過親核加成反應制得中間體1；步驟(2)：將步驟(1)所得中間體1和吡啶鹽通過光催化反應制得巴氯芬；其中，光催化反應參數包括：中間體1、吡啶鹽和光催化劑的摩爾比為1～3:1～5:0.001～0.05。本發明利用了光催化苯基遷移策略來實現巴氯芬核心骨架的構筑，進一步合成巴氯芬，從而解決條件苛刻、步驟繁瑣等缺點。

技術領域

本發明涉及藥物合成及光催化技術領域，具體涉及到一種基于光催化遷移策略合成巴氯芬的方法。

背景技術

可見光催化是一種以綠色、安全、廉價、豐富且可再生的太陽能為驅動力的有機合成技術，是當前有機合成化學中非?；钴S的研究領域之一。在過去的幾十年里，可見光介導的光氧化還原催化已經發展成為一種強大而溫和的工具，通過獨特的單電子轉移或能量轉移途徑，在溫和的條件下構筑新的化學鍵。自由基重排反應是一種基于自由基中間體的重排反應，可用于構筑一些用傳統化學手段難以合成的化學鍵。近幾年，隨著光氧化還原催化技術的不斷反應，光催化自由基重排反應也受到越來越多科學家的重視。然而，利用光催化自由基重排反應來合成上市藥物的例子相對較少。

目前，關于巴氯芬的合成方法之一，合成路線如圖1所示，其包括：以對氯苯甲醛和丙二酸為主要初始原料，吡啶作為溶劑哌啶催化下經Knoevenagel-Doebner反應得到對氯肉桂酸(中間體2)，再在硫酸氫鉀催化下與甲醇進行酯化得到對氯肉桂酸酸甲酯(中間體3)，然后與硝基甲烷在-78-0℃下經Michael加成得到3-硝基甲基對氯肉桂酸甲酯(中間體4)，再經水解得到3-硝基甲基-3-對氯苯基丙酸(中間體5)，最后經催化氫化及成鹽制得鹽酸巴氯芬。該方法中Knoevenagel-Doebner反應采用吡啶作為反應溶劑，哌啶作為催化劑，試劑氣味較大，且具有一定的毒性，后處理相對麻煩，不符合綠色化學的要求。此外，路線較長，不符合步驟經濟性。

另一巴氯芬的合成方法，合成路線如圖2所示，其包括：以對氯苯甲醛和硝基甲烷為主要起始原料，在醇鈉催化下得到β-硝基對氯苯乙烯(中間體6)，再與丙二酸二乙酯經Michael加成得到中間體7，經催化氫化還原、脫羧、酸化成鹽后即得到鹽酸巴氯芬。該路線中溫度調節較為苛刻，工業上難度較大，成本較高。而且需要高壓加氫，對設備要求較高，另外也實現了毒性較大且比較危險的硝基甲烷，環境污染嚴重。

發明內容

針對上述的不足，本發明的目的是提供一種基于光催化遷移策略合成巴氯芬的方法，有效避免了大氣味、高毒性試劑的使用；同時，也將光催化遷移策略有效的利用到藥物合成中，對后續藥物的合成具有實際的指導作用。

為達上述目的，本發明采取如下的技術方案：

本發明提供一種基于光催化遷移策略合成巴氯芬的方法，包括以下步驟：

步驟(1)：4-氯苯甲酰甲酸甲酯和乙烯基格式試劑通過親核加成反應制得中間體1；

步驟(2)：將步驟(1)所得中間體1和吡啶鹽通過光催化反應制得巴氯芬；其中，光催化反應參數包括：中間體1、吡啶鹽和光催化劑的摩爾比為1～3:1～5:0.001～0.05。

進一步地，步驟(1)中親核加成反應的具體步驟為：惰性氣體氛圍和0℃下，將乙烯基格式試劑滴加到4-氯苯甲酰甲酸甲酯溶液中，反應1～3小時后對反應體系分離純化，制得中間體1；其中，4-氯苯甲酰甲酸甲酯和乙烯基格式試劑的摩爾比為1～2:1～2。

進一步地，4-氯苯甲酰甲酸甲酯和乙烯基格式試劑的摩爾比為1:1。

進一步地，中間體1、吡啶鹽和光催化劑的摩爾比為1:1～5:0.01。

進一步地，步驟(2)中光催化劑優選為基于萘酰亞胺骨架的有機光催化劑，其結構式如下所示：