[發明專利]阿達帕林在制備抗蜱傳腦炎病毒西尼羅病毒黃熱病毒和基孔肯雅熱病毒感染藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210317297.9
• 申請日: 2022-03-28
• 公開（公告）號: CN115089568A
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 江亮亮;何燕華;徐錚昊;羅正漢;鄭旭;趙平;戚中田
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍軍醫大學
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P31/14
• 代理公司: 上海政濟知識產權代理事務所(普通合伙) 31479
• 代理人: 黃佳麗

本發明涉及醫藥技術領域，關于阿達帕林在制備抗蜱傳腦炎病毒(TBEV)、西尼羅病毒(WNV)、黃熱病毒(YFV)和基孔肯雅熱病毒(CHIKV)感染藥物中的應用。所述抗TBEV、WNV、YFV和CHIKV感染藥物是以阿達帕林為唯一的活性成份，或包含阿達帕林的藥物組合物，預防或治療TBEV、WNV、YFV和CHIKV感染的藥物。利用TBEV易感細胞的實驗操作體系，從臨床藥物小分子庫中篩選可抑制感染的小分子藥物，篩選出阿達帕林能有效抑制TBEV對人肝癌細胞Huh7感染，且細胞毒性較小，并且對WNV、YFV、CHIKV均具有抑制作用，可作為潛在的抗TBEV、WNV、YFV、CHIKV藥物，具有應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及阿達帕林在制備抗蜱傳腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒和基孔肯雅熱病毒感染藥物中的應用。

背景技術

阿達帕林(Adapalene)為合成類視黃醇化合物，是一種有效的RAR激動劑，對RARβ、RARγ、RARα的AC50值分別為2.3nM、9.3nM和22nM。同時以非競爭性方式抑制GOT1酶活性；能穩定、有效的促進角質的剝脫，可局部應用于痤瘡；且具有抗腫瘤活性。

蜱傳腦炎病毒(Tick-borne encephalitis virus，TBEV)又稱森林腦炎病毒，為黃病毒科黃病毒屬。蜱傳腦炎(TBE)是由TBEV引起的以中樞神經系統病變為主要特征的自然疫源性疾病。人感染病毒的主要途徑是被攜帶TBEV的蜱蟲叮咬，還可因攝入TBEV污染的奶制品而感染。TBE的分布具有明顯的地域性，與傳播媒介密切相關。近年來，在中國東北、俄羅斯東部及日本北部TBE 的發病呈現上升趨勢，疫區范圍也在不斷擴大。目前用于預防TBEV感染的滅活疫苗的免疫原性較低，誘導中和抗體的維持時間較短，且在林區職業人群以外可能暴露人群的接種率較低。目前無TBE特異治療藥物。

西尼羅病毒(West Nile virus，WNV)屬黃病毒科黃病毒屬，為單股正鏈 RNA病毒，可引起人和動物發生西尼羅河熱和西尼羅病毒腦膜腦炎，庫蚊是其主要的傳播媒介，鳥類是該病毒的中間宿主，而人和馬則是終端宿主。WNV病廣泛分布于非洲、中東、歐洲的部分地區。1999年夏季，WNV首次登陸美國，隨后幾年內在北美和中美洲迅速傳播，導致美國和加拿大等國家歷史上蟲媒病毒感染的最大流行。目前尚無針對WNV感染的人用疫苗以及治療藥物。雖然我國至今沒有WNV感染疫情發生，但有輸入性傳播的可能。

黃熱病毒(Yellow fever virus,YFV)是以伊蚊為媒介在蟲媒傳染病毒，與寨卡病毒(ZIKV)、西尼羅河病毒(WNV)和登革熱病毒(DENV)等同屬黃病毒科黃病毒屬，均以蚊為傳播媒介，當前主要流行于非洲和南美洲的熱帶、亞熱帶地區。黃熱病毒可引起嚴重危害人類健康的黃熱病，表現為黃疸，出血、甚至多系統的器官衰竭。雖有減毒疫苗，但疫苗在流行區的接種覆蓋率有限，每年均有疫情發生。我國近年來曾有多例輸入性感染者。目前尚無針對YFV感染的特異治療藥物。

基孔肯雅熱病毒(Chikungunya fever virus,CHIKV)是一種單股正鏈RNA 病毒，可致基孔肯雅熱，雖致死率不高，但被感染人群喪失勞動力，導致嚴重的社會影響與經濟損失。CHIKV是一種蚊媒病毒，主要由埃及伊蚊和白蚊伊蚊傳播給人類，1952-1953年在坦桑尼亞首次分離，隨后在非洲和亞洲地區爆發流行。2005年后CHIKV再次在全球多地數次爆發，并在法國、意大利、中國出現散在的輸入性病例，特別是CHIKV東中南非型E1蛋白發生突變(E1-A226V) 使其可有效通過白蚊伊蚊傳播，不僅對熱帶和亞熱帶地區，還對白蚊伊蚊廣泛存在的溫帶地區的民眾構成了潛在威脅。目前尚無針對CHIKV感染的疫苗以及特異治療藥物。

發明內容

本發明旨在提供一種阿達帕林的新用途。

本發明提供了阿達帕林在制備抗蜱傳腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒和基孔肯雅熱病毒感染藥物中的應用。

所述阿達帕林的化學結構式如下：