[發明專利]18β-甘草次酸脂質體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210293349.3
• 申請日: 2022-03-23
• 公開（公告）號: CN114886878B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發明（設計）人: 周茹;裴延敏;劉思云;劉慧;李聰;姜金銳
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/127;A61K31/56;A61P9/12
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

本發明提供了一種18β?甘草次酸脂質體及其制備方法和應用，本發明的脂質體采用薄膜分散法、薄膜分散?探頭超聲法制備，為單純包載18β?甘草次酸脂質體，其中輔料摩爾質量比8.5:1:0.5～6:2:2；本發明脂質體粒徑100～1200nm，Zeta電位是?8.10～?16.57mv，包封效率為84.41％～88.42％，呈類球形。實驗結果證明該脂質體可以增加藥物在體內的半衰期，提高藥物在小鼠肺內的分布，在動物體內具有較強的靶向性和緩釋性；本發明脂質體能有效改善血流動力學，逆轉肺血管重構，治療肺動脈高壓，通過霧化吸入給藥進行治療，表現出優良的肺動脈高壓治療效果，在肺動脈高壓治療方面有廣闊應用前景。本發明克服了現有傳統靶向藥物副作用大、給藥頻繁、病人順應性差等缺陷。

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及18β-甘草次酸(18β-alpha-Glycyrrhetinic?acid，18β-GA)脂質體及其制備方法和應用，特別涉及18β-甘草次酸脂質體作為治療肺動脈高壓的用途。

背景技術

肺動脈高壓(PAH)是一種嚴重而致命的肺血管疾病，其特點是肺血管阻力增加，肺血管重塑進行性加重。目前臨床使用的靶向治療藥物主要用于抑制血管收縮或降低肺動脈阻力，可以緩解癥狀，提高運動能力，改善血流動力學,但它們的高價格在很大程度上限制了其全球使用，以及會出現副作用，頻繁給藥等現象，使它們在延緩疾病進展方面的作用是有限的。由于這些限制，目前處理肺動脈高壓的方案并不令人滿意。因此，重要的是開發和確定具有同等或更高的療效新的藥物或新的制劑，并且負擔得起又易于管理患者的肺動脈高壓。

甘草(Glycyrrhiza?glabra?L)是寧夏特色豆科草本藥用植物，因歷史悠久、臨床應用廣泛而有“國老”“十方九草”之譽甘草的有效成分甘草酸在體內水解掉分子葡萄糖醛酸后形成甘草次酸，其中18β-甘草次酸在甘草酸中占比達97％，相比甘草其他有效成份較易合成和提取。課題組前期研究結果表明，18β-甘草次酸通過抑制Rho?A/ROCK信號通路及抗氧化應激治療野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠，能夠顯著降低肺動脈高壓大鼠平均肺動脈壓、右心室收縮壓、血管壁厚度百分比和血管壁面積百分比，顯著改善大鼠右心室重構、肺組織形態結構病變，以上研究結果證明18β-甘草次酸對野百合堿致肺動脈高壓大鼠具有很好的治療作用。但由于18β-甘草次酸在水中的溶解度很低、口服幾乎不吸收并且18β-甘草次酸會導致鈉滯留和鉀流失等副作用。為了減少副作用和維持甘草次酸的有效濃度，將其制備成18β-甘草次酸脂質體，以霧化吸入形式進行給藥。

吸入霧化藥物是治療肺動脈高壓的一種非侵入性給藥途徑，可將治療分子定向輸送至肺部。為了更好的與深部肺泡區域更好的結合，從而發揮更佳的療效，脂質體被用作促進藥物吸收和細胞內作用的載體。與傳統的吸入給藥相比，脂質體是具有優勢的，首先具有良好的生物相容性和安全性、其次藥物降解速度慢和藥物釋放可控、最后具有增強的滲透和滯留作用，顯示了被動靶向的能力，將藥物包載到脂質體中采用霧化吸入給藥，提供高負荷能力，保護酶，從而改善大分子穩定性，增強肺部分布和滯留。此外，它們可以主動針對肺部，可在給藥部位表現出藥物釋放的可控性，從而使肺部的治療濃度維持更長時間并具有控制釋放機制，凈增益降低給藥頻率和改善患者依從性。

發明內容

本發明的目的就在于提供一種18β-甘草次酸脂質體及其制備方法和應用，從而克服現有傳統靶向藥物副作用大、給藥頻繁、病人順應性差等缺陷，使其通過霧化吸入后能有效發揮治療肺動脈高壓的作用。18β-甘草次酸脂質體可通過長時間在肺部靶向釋放18β-甘草次酸，達到治療肺動脈高壓的目的。

一方面，本申請提供了一種18β-甘草次酸脂質體，其特征在于，所述脂質體為單純包載18β-甘草次酸脂質體，采用薄膜分散法、薄膜分散-探頭超聲法制備。

進一步地，所述18β-甘草次酸脂質體的輔料選自卵磷脂、氫化大豆磷脂、膽固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。

進一步地，所述18β-甘草次酸脂質體的輔料為摩爾比為7:2:1的氫化大豆磷脂、膽固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。