[發(fā)明專利]一種新型含噻唑類化合物、中間體及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210290561.4
• 申請(qǐng)日: 2022-03-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114605404A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周繼寧;周竹青;蔣濤;成曉峰;沈敏;方進(jìn);周潔;高陽(yáng);王亞農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州美諾醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D417/12
• 分類號(hào): C07D417/12;C07D417/14;C07D487/10;C07D487/04;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/06;A61P37/08;A61K31/551;A61K31/496;A61K31/427
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 汪青

本發(fā)明公開(kāi)了一種具有式(I)所示的含噻唑類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物適合用作酪氨酸激酶特別是ITK抑制劑，適于治療ITK介導(dǎo)的炎性疾病或癌癥或自身免疫疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種新型含噻唑類化合物、中間體及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

蛋白酪氨酸激酶的Tec家族主要包括tyrosine kinase expressed inhepatocellular carcinoma(在肝細(xì)胞癌中表達(dá)的酪氨酸激酶Tec)，Bruton’s tyrosinekinase(布魯頓式酪氨酸激酶BTK)，bone marrow expressed kinase(BMX，X染色體上的骨髓激酶或ETK)，resting lymphocyte kinase(靜息淋巴細(xì)胞激酶RLK，也稱TXK)及白介素-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶(ITK)，可通過(guò)是否存在脯氨酸富含Tec同源區(qū)、pleckstrin同源區(qū)以及從N-末端定位于C-末端的Src同源SH1、SH2和SH3激酶區(qū)等來(lái)區(qū)分Tec家族。此外，Tec家族激酶還參與髓性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的發(fā)育。其中ITK主要表達(dá)于肥大細(xì)胞，T-淋巴細(xì)胞(EMT)和天然殺傷細(xì)胞。在肥大細(xì)胞中通過(guò)活化高親和性IgE受體而活化，在T細(xì)胞中通過(guò)刺激T細(xì)胞受體TCR，對(duì)T細(xì)胞發(fā)育分化、下游信號(hào)傳導(dǎo)以及包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-17在內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生起重要作用。

研究表明對(duì)ITK活性進(jìn)行調(diào)節(jié)可治療過(guò)敏性疾病、炎癥病狀、自身免疫疾病及癌癥(例如T細(xì)胞淋巴瘤等)。亦有豐富的臨床或者臨床前證據(jù)表明ITK抑制可用于治療諸如過(guò)敏性哮喘、異位性皮炎、過(guò)敏性皮炎和牛皮癬等疾病。

專利CN110099684A公開(kāi)了一系列帶有取代苯環(huán)的噻唑類衍生物，它們能夠調(diào)節(jié)ITK酶的活性，但是該衍生物對(duì)ITK酶的抑制活性不夠高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一類新型的對(duì)酪氨酸激酶具有更高抑制活性的含噻唑類化合物。

為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的含噻唑類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中：

環(huán)A表示被一個(gè)或多個(gè)第一取代基取代、或未取代的5-7元雜芳環(huán)或苯環(huán)，所述第一取代基選自鹵素、C1-6烷基、-(CH₂)_mNR₄R₅，其中m為0-6的整數(shù)，R₄、R₅獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基；

R₁選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6鹵代烷基或-SCH₃；

R₂選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6鹵代烷基或-SCH₃；

R₃選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；

L₁選自-O-、-S-、-SCH₂-、-CH₂-、CH(CH₃)-、-NH-或-N(CH₃)-；

L₂選自氫或C1-6烷基；

L₃選自被一個(gè)或多個(gè)第二取代基取代或未取代的下列基團(tuán)：5元亞雜環(huán)烷基、6元亞雜環(huán)烷基，所述第二取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；