[發明專利]一種ROS響應的靶向性抗氧化納米藥物、其制備方法及其應用

在審

• 申請號: 202210280345.1
• 申請日: 2022-03-22
• 公開（公告）號: CN115813885A
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 王燁穎;王依婷;閆志強;劉秧;王鏡;孫磊;周子鈺;俞磊
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/04;A61K47/42;A61K47/10;A61K47/34;A61K31/198;A61K31/785;A61P1/16;A61P39/06;A61P39/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

本發明公開了一種活性氧（ROS）響應的靶向性抗氧化納米藥物精氨酸/聚多巴胺/聚乙二醇/pPB多肽納米復合粒子，是以實心二氧化硅為核，聚多巴胺為外殼，用氫氟酸進行刻蝕得到中空的聚多巴胺HPDA，接著在外殼表面進行PEG改性，然后再修飾可以有效靶向肝星狀細胞（HSCs）的pPB多肽，最后包載精氨酸L?Arg。本發明還提供了所述納米復合粒子的制備方法和應用，以及在抗氧化性能、抗炎癥、抗纖維化和改善并發癥門脈高壓中的應用，可清除病變部位ROS，主動靶向肝星狀細胞，并發揮持久的抗氧化性能，從而減少氧化應激和逆轉肝硬化。本發明還提出了為深入研究肝硬化的機制奠定工具基礎，為從根源上逆轉肝硬化及其并發癥的應用以及全新研究策略，具有良好臨床指導意義。

技術領域

本發明屬于抗氧化應激藥物載體技術領域，涉及一種ROS響應的靶向性抗氧化納米藥物、其制備方法及其應用。

背景技術

肝臟作為人體最大的代謝和排毒器官，由于現代人不良生活方式的急劇增加，據統計全世界每年有超過200萬人死于肝臟疾病，其中一半死于肝硬化。肝硬化是由多種慢性肝病引起的動態肝損傷病變，包括肝細胞變性、壞死、肝臟炎癥反應、肝實質被纖維化組織取代，正常肝小葉結構破壞和肝功能受損等。可由不同致病因素，如病毒、酒精、肥胖、自身免疫性疾病、毒物損傷等引起，其發病率高、病程長且預后差，且肝硬化患者正在逐年升高，已經成為全球公共衛生組織關注的主要問題之一。代償性肝硬化可以多年無癥狀，而75％～95％的肝硬化患者一旦進入失代償期，5年內就會死亡。同時隨著病變進展，肝血竇內的血流轉運障礙成為肝硬化患者最為常見的并發癥之一，即門脈高壓。臨床研究表明肝硬化及其并發癥的病變過程是緩慢且可以逆轉的，但其逆轉的相關機制尚未可知且由于肝硬化機制復雜，臨床上還沒有可以有效地逆轉或者進行靶向治療的抗肝硬化的藥物出現。因此，探究肝硬化發展的病理機制，在其發展過程中消除致病因素加以有效的治療防止其進一步發展成為不可逆病變，是當前急需解決的科學難題。

肝硬化是一個病理復雜的動態發展過程，不是單一的疾病狀態。早期是引起肝臟炎癥反應，當致病因素反復刺激肝細胞會導致靜息狀態的肝星狀細胞被激活，ECM的合成與降解平衡被打破從而導致ECM大量沉積和增生，發生肝纖維化，隨著ECM形成的瘢痕組織替代肝實質細胞，炎癥反應和肝纖維化的互相協同作用進一步發展成為肝硬化，由此可見，治療肝硬化可以從肝臟炎癥和肝纖維化兩個方面入手。在這個發展過程中，ROS介導的氧化應激和HSC細胞的活化是兩個至關重要的因素。氧化應激是有氧呼吸產生的ROS與抗氧化系統之間的平衡被破壞而產生過量的自由基，可使細胞壞死或凋亡，從而導致組織損傷。機體在肝硬化過程中氧化應激水平呈高表達，一方面，ROS通過激活NF-κB信號通路上調多種促炎因子的表達，其繼續作用于肝臟產生更多的ROS，形成一種惡性循環。另一方面，氧化應激攻擊促纖維化因子TGF-β1通路導致HSC細胞的激活，活化的HSC細胞進一步分化成肌成纖維細胞，增加大量膠原蛋白的表達。由此氧化應激水平的升高既可直接促進肝纖維化發展，又可與氧化應激繼發的炎癥相互作用，協同加重肝硬化進程。因此，肝硬化中有效的ROS清除以緩解氧化應激水平可能會從根源上有效逆轉肝損傷進程。而傳統的抗氧化劑是非特異性減少ROS積累，存在療效低和毒副作用大等問題。此外，肝硬化發生時，大量ECM沉積，使Disse腔增厚，壓迫肝血竇使其收縮，肝內血流阻力增加，導致門靜脈高壓。納米藥物由于得天獨厚的尺寸優勢很容易被肝臟網狀內皮系統所截留，因此對肝臟疾病的治療具有先天的優越性而被考慮。因此開發一種既能具有高肝臟靶向能力和全身毒性低的清除ROS用于治療肝硬化，又能緩解門脈高壓的納米藥物具有很大的挑戰性。

中國專利申請CN202010284494.6，提供了氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇納米復合粒子，該納米復合粒子的化學式為AB@HMPDA-PEG，是以實心二氧化硅為核，介孔聚多巴胺為外殼，用氫氟酸進行刻蝕得到中空介孔聚多巴胺HMPDA，在外殼表面進行PEG改性，然后通過氫鍵作用力包載氨硼烷AB小分子前藥。此專利主要利用中空聚多巴胺的結構作為載藥系統，使用氨硼烷作為氣體前藥，在酸性環境下釋放氫氣，用于治療腫瘤疾病，但是并沒有提及能夠治療肝硬化及其并發癥，也沒有其他現有技術公開能夠治療肝硬化及其并發癥的藥物載體。