[發(fā)明專利]ILT5在結(jié)直腸癌診治中的應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2022-03-07
• 公開（公告）號: CN114908164A
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高愛琴;孫玉萍;王淑云;史聞靜;張方;李娟;陳小徵
• 申請（專利權(quán)）人: 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(山東省腫瘤防治研究院;山東省腫瘤醫(yī)院)
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 宋海海

本發(fā)明提供ILT5在結(jié)直腸癌診治中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥和分子生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)ILT5在CRC細胞中高表達，并且作為一種不良預(yù)后生物標志物，腫瘤源性的ILT5可以抑制T細胞的浸潤，特別是CD8⁺T細胞的浸潤，并引導(dǎo)TAMs的M2樣極化，創(chuàng)造抑制性腫瘤免疫微環(huán)境。抑制腫瘤源性的ILT5可恢復(fù)免疫抑制腫瘤微環(huán)境并抑制結(jié)直腸癌的進展。本申請的研究結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)了ILT5在實體腫瘤細胞中的表達，并提出可以將ILT5作為結(jié)直腸癌潛在的免疫靶點和預(yù)后標志物，因此具有良好的實際應(yīng)用之價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和分子生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ILT5在結(jié)直腸癌診治中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

本發(fā)明背景技術(shù)中公開的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三常見、第二致死性的癌癥，占癌癥相關(guān)死亡的病例的1/10。由于大多數(shù)結(jié)直腸癌患者被診斷時為晚期，難以治愈，包括化療、放療和靶向治療在內(nèi)的系統(tǒng)治療是結(jié)直腸癌治療的主要策略。以PD-1/PD-L1通路為靶點的免疫治療改變了實體瘤治療的治療模式。然而，由于結(jié)直腸癌獨特的抑制性免疫微環(huán)境，在結(jié)直腸癌患者中幾乎沒有觀察到臨床獲益。因此，迫切需要探索腫瘤細胞如何調(diào)控免疫微環(huán)境，以開發(fā)新的免疫治療靶點。

免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子(ILT)5，也稱為LILRB3/LIR3/CD85a，是激活和抑制性免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子(ILT)家族的抑制性成員，調(diào)節(jié)免疫細胞的激活。ILT5主要表達于髓系細胞，包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)、粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞。小鼠ILT5的同源基因是成對的免疫球蛋白樣受體B(PIR-B)。有研究指出，ILT5在自身免疫性疾病、敗血癥和HIV感染中起到負性免疫調(diào)節(jié)因子的作用。然而，ILT5在腫瘤細胞中的表達及其在抗腫瘤免疫中的作用尚不清楚。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供ILT5在結(jié)直腸癌診治中的應(yīng)用。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)ILT5在CRC細胞中高表達，并且作為一種不良預(yù)后生物標志物，腫瘤源性的ILT5可以抑制T細胞的浸潤，特別是CD8⁺T細胞的浸潤，并引導(dǎo)TAMs的M2樣極化，創(chuàng)造抑制性腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)。抑制腫瘤源性的ILT5可恢復(fù)免疫抑制腫瘤微環(huán)境(TME)并抑制結(jié)直腸癌的進展。本申請的研究結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)了ILT5在實體腫瘤細胞中的表達，并提出可以將ILT5作為結(jié)直腸癌潛在的免疫靶點和預(yù)后標志物。基于上述研究成果，從而完成本發(fā)明。

本發(fā)明的第一個方面，提供檢測ILT5基因及其表達產(chǎn)物表達水平的物質(zhì)在制備用于診斷、檢測、監(jiān)測或預(yù)測結(jié)直腸癌進展產(chǎn)品中的應(yīng)用。

所述產(chǎn)品可以通過監(jiān)測ILT5基因和/或ILT5表達產(chǎn)物的表達水平來診斷、檢測、監(jiān)測或預(yù)測結(jié)直腸癌進展，本發(fā)明通過試驗研究發(fā)現(xiàn)，ILT5在結(jié)直腸癌中高表達，同時結(jié)直腸癌中ILT5的高表達預(yù)示著較晚的疾病分期和較差的患者生存，即結(jié)直腸患者預(yù)后(包括OS和PFS)更差。

其中，所述ILT5基因及其表達產(chǎn)物均可人源；更具體的，所述ILT5為腫瘤(結(jié)直腸癌)源性ILT5。

本發(fā)明的第二個方面，提供一種用于診斷、檢測、監(jiān)測或預(yù)測結(jié)直腸癌進展的產(chǎn)品，其包含基于高通量測序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探針雜交方法檢測樣品中ILT5的轉(zhuǎn)錄的物質(zhì)；或者基于免疫檢測方法檢測ILT5蛋白表達的物質(zhì)。

優(yōu)選采用液相雜交、Northern雜交方法、miRNA表達譜芯片、核酶保護分析技術(shù)、RAKE法、原位雜交檢測ILT5基因表達(轉(zhuǎn)錄)情況；

免疫檢測方法優(yōu)選包括Western blot、ELISA、膠體金試紙條和蛋白質(zhì)芯片等；

所述樣品可以為受試者結(jié)直腸相關(guān)樣品，如結(jié)直腸細胞、組織以及血液、淋巴液等。