[發明專利]一種高晶型純度艾司奧美拉唑鎂二水合物晶體的制備方法

有效

• 申請號: 202210217821.5
• 申請日: 2022-03-08
• 公開（公告）號: CN114315797B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 薛富民;李洪程;于帥;劉彬;王艷;國建輝;杜世超;董良軍;高東圣;褚亞飛
• 申請（專利權）人: 壽光富康制藥有限公司;山東省分析測試中心
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 山東華君知識產權代理有限公司 37300
• 代理人: 李欣

本發明公開了一種高晶型純度艾司奧美拉唑鎂二水合物晶體的制備方法，屬于醫藥化學技術領域，該制備方法包括滴加溶析劑與轉晶和干燥與控水含量；所述滴加溶析劑與轉晶，將艾司奧美拉唑鎂中間體的溫度控制到15?25℃，在攪拌下加入溶析劑，在?5℃至20℃下進行轉晶，控制轉晶時間為4?8h，轉晶結束后得到過渡態晶型的艾司奧美拉唑鎂水合物；所述干燥與控水含量，將過渡態晶型的艾司奧美拉唑鎂水合物進行干燥；該制備方法制備的艾司奧美拉唑鎂二水合物晶體的晶型純度高，顆粒粒度分布窄，流動性好，鎂含量低。

技術領域

本發明涉及醫藥化學技術領域，具體涉及一種高晶型純度艾司奧美拉唑鎂二水合物晶體的制備方法。

背景技術

艾司奧美拉唑鎂是奧美拉唑的S-異構體，呈弱堿性，在胃壁細胞泌酸微管的高酸環境中濃集并轉化為活性形式，抑制該部位的H+–K+–ATP酶(質子泵)，進而對胃酸和刺激所致的胃酸分泌均產生抑制作用。其特點是口服后肝首過效應小，生物利用度和血藥濃度較奧美拉唑或R型異構體高，因此，其藥效較奧美拉唑高且持久。

對于艾司奧美拉唑鎂而言，其藥物晶體存在形式較多，常見的有艾司奧美拉唑鎂無水物、艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型A、艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型B、艾司奧美拉唑鎂三水合物等，其中，艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型A的藥效較高，但是目前，制備艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型A的技術具有局限性，難以制備晶型純度高的艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型A固體藥物，此外，目前艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型A藥物的制備工藝還存在顆粒粒度分布寬、流動性差、鎂含量高等技術問題。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供了一種高晶型純度艾司奧美拉唑鎂二水合物晶體的制備方法，制備的艾司奧美拉唑鎂二水合物晶體的晶型純度高，顆粒粒度分布窄，流動性好，鎂含量低。

為解決以上技術問題，本發明采取的技術方案如下：

一種高晶型純度艾司奧美拉唑鎂二水合物晶體的制備方法，包括滴加溶析劑與轉晶和干燥與控水含量。

所述滴加溶析劑與轉晶，將艾司奧美拉唑鎂中間體的溫度控制到15-25℃，在攪拌下加入溶析劑，在-5℃至20℃下進行轉晶，控制轉晶時間為4-8h，轉晶結束后得到過渡態晶型的艾司奧美拉唑鎂水合物。

所述艾司奧美拉唑鎂中間體為艾司奧美拉唑鎂三水合物母液或艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型B中的一種；

所述艾司奧美拉唑鎂三水合物母液的制備方法為：在15-25℃下，將艾司奧美拉唑鎂三水合物溶解于甲醇，過濾，得到艾司奧美拉唑鎂的甲醇溶液；然后對艾司奧美拉唑鎂的甲醇溶液進行減壓蒸發，至溶液剩余量為艾司奧美拉唑鎂三水合物質量的5倍時停止蒸發得到艾司奧美拉唑鎂三水合物母液。

所述艾司奧美拉唑鎂三水合物母液的制備中減壓蒸發的溫度為30-40℃，減壓蒸發的壓力為-0.09MPa至-0.06MPa；

所述艾司奧美拉唑鎂三水合物母液的制備中艾司奧美拉唑鎂三水合物與甲醇的質量體積比為10g：150mL。

所述滴加溶析劑與轉晶步驟中攪拌速度為200-400rpm；

所述艾司奧美拉唑鎂中間體為艾司奧美拉唑鎂三水合物母液，所述加入溶析劑采用滴加方式，控制溶析劑的滴加速度為1-3 mL/min；

所述艾司奧美拉唑鎂中間體為艾司奧美拉唑鎂三水合物母液，艾司奧美拉唑鎂三水合物母液與溶析劑的質量體積比為50g：80-150mL；

所述艾司奧美拉唑鎂中間體為艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型B，艾司奧美拉唑鎂二水合物晶型B與溶析劑的質量體積比為10g：80-150mL；

所述溶析劑的制備方法為將丙酮與水混合均勻后超聲混合10-15min，過0.45微米濾膜后得到溶析劑。

其中，丙酮與水的體積比為80-120：10。