[發明專利]一種頭孢哌酮鈉的制備方法

在審

• 申請號: 202210214565.4
• 申請日: 2022-03-07
• 公開（公告）號: CN114621254A
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 雷新華;萬軍;陳新春;楊博文;李艷艷;張珊珊
• 申請（專利權）人: 蘇州東瑞制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 周敏

本發明提供一種頭孢哌酮鈉的制備方法，包括以下步驟：（1）使頭孢哌酮酸與鈉成鹽劑在第一溶劑的存在下反應，向反應后的體系中加入晶種，誘導結晶，滴加第一溶劑結晶，控制養晶和結晶溫度，過濾得到濕品；（2）使用第二溶劑置換濕品中的第一溶劑，再將第一溶劑和第二溶劑解離出來，即得到合格的頭孢哌酮鈉。本發明通過加入晶種誘導結晶，可以得到較好的晶型，降低雜質；同時通過溶劑置換和溶劑解離方法，有效降低頭孢哌酮鈉中的第一溶劑和第二溶劑的殘留。本發明制備得到的頭孢哌酮鈉有效含量≥95.0%，第一溶劑丙酮殘留≤0.3%，雜質含量低，產品的穩定性和安全性高，達到仿制藥一致性評價標準。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種頭孢哌酮鈉的制備方法。

背景技術

頭孢哌酮鈉作為第三代廣譜頭孢抗生素，對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均有較好的抗菌作用，其通過抑制細菌細胞壁合成而殺菌。頭孢哌酮鈉還可與舒巴坦鈉可按2:1、1:1形成復方注射劑，復方注射劑中的舒巴坦鈉能夠抑制β內酰胺酶對頭孢哌酮鈉的降解，從而進一步提高抗菌效果。臨床上頭孢哌酮鈉主要用于敏感菌引起的各種感染，如呼吸系統感染、腹膜炎、膽囊炎、腎盂腎炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、骨和關節感染、盆腔炎、子宮內膜炎、淋病、皮膚及軟組織感染等。

國家藥品集采先決條件是國內仿制藥必須通過藥品一致性評價，即以原研廠商的參比制劑作為參照標準，仿制藥從產品質量、產品療效、安全性、穩定性等指標需與原研藥達到基本等效。盡管大多數廠商頭孢哌酮鈉仿制藥都符合2020版《中國藥典》質量標準，但國內仿制藥與輝瑞原研藥仍存在一定的差距，主要體現在兩方面：一方面新生產出來的藥品質量差距在含量和溶劑殘留上，原研藥有效成分含量≥95.0％，丙酮殘留≤0.4％；國內仿制藥有效成分在含量92.0～94.0％之間，丙酮殘留為1.3～2.0％，部分廠商為了控制丙酮殘留低于《中國藥典》2.0％的標準，采用了混合溶媒結晶，或者是混合溶媒洗滌，可以起到局部改善的作用，但產品中混合溶劑的總殘留量會變高到1.5～2.3％。另一方面從穩定性加速試驗數據來看國產仿制藥普遍要比原研藥差一些，其中主要為含量降低加快，降解雜質增加，顏色變黃。結合上述國產仿制藥質量現狀，藥品有效含量偏低，抑菌效用降低，藥品安全性和穩定性與原研藥比較存在一定的差異。因此，提高仿制藥藥物有效含量，降低溶劑殘留量，降低雜質，達到與原研藥等效標準十分必要。

專利CN105440057B中報道一種制備頭孢哌酮鈉的方法，可以降低丙酮殘留，通過在結晶過程中加入醇類、酯類、乙腈、四氫呋喃和丙酮的混合有機溶劑進行析晶，該方法存在以下問題：一是反應、結晶體系采用混合溶劑，分離后母液難分離和回收，直接影響生產成本；二是過濾后濾餅又用丙酮淋洗，存在頭孢哌酮鈉丙酮溶劑化物新增加的風險；三是干燥過程用甲醇、甲醇水直射式霧化，用氮氣帶動霧化汽體對濾餅進行吹掃，在原丙酮混合體系中又加了一種新溶劑，進一步增加母液回收難度，同時吹掃用的含甲醇氮氣由于蒸氣壓分壓低的原因，溶劑濃度較低，難以收集和回收；四是該專利中報道盡管可以降低丙酮殘留使其≤0.5％，但藥品有效含量仍低于原研藥(有效含量≥95.0％)的標準。

發明內容

本發明的目的是提供一種頭孢哌酮鈉的制備方法，該制備方法能夠降低溶劑化物、降低雜質以及提高頭孢哌酮鈉的含量。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：

一種頭孢哌酮鈉的制備方法，包括以下步驟：(1)使頭孢哌酮酸與鈉成鹽劑在第一溶劑的存在下反應，向反應后的體系中加入晶種，誘導結晶，滴加第一溶劑結晶，控制養晶和結晶溫度，過濾得到濕品；(2)使用第二溶劑置換所述濕品中的第一溶劑，然后再將第一溶劑以及第二溶劑解離出來，即得到合格的頭孢哌酮鈉。

優選地，所述第一溶劑包括丙酮。

進一步優選地，所述頭孢哌酮酸與所述第一溶劑的質量體積比為1g：(16～20)ml。

更進一步優選地，所述頭孢哌酮酸與所述第一溶劑的質量體積比為1g：(18～20)ml。