[發(fā)明專利]一種苝酰亞胺衍生物與類彈性蛋白K72自組裝的納米超分子光熱劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2022-02-28
• 公開（公告）號: CN114632151B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 路紅琳;韓冰;劉凱;張云帆;孫倩男;白如水
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/64;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00;C07D471/06;C12N15/70;C12P21/00;C12R1/19
• 代理公司: 北京思創(chuàng)大成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11614
• 代理人: 高爽

本發(fā)明公開了一種苝酰亞胺衍生物與類彈性蛋白K72自組裝的納米超分子光熱劑及其制備方法和應(yīng)用，包括(1)將3,4,9,10?苝四甲酸二酐和多巴胺反應(yīng)，得式Ⅰ中間體化合物；(2)將構(gòu)造好的含有K72基因片段的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化到大腸桿菌感受態(tài)細胞中，并在第一培養(yǎng)基中擴增；將接種物轉(zhuǎn)移到第二培養(yǎng)基中，當(dāng)接種物在600nm波長處的吸光值達到0.6?0.8時，向系統(tǒng)中添加額外的異丙基?β?D?硫代半乳糖苷，再進行培養(yǎng)，得類彈性蛋白K72；(3)將甲氧基?聚乙二醇?羧基?5000和類彈性蛋白K72反應(yīng)；(4)對式Ⅰ中間體化合物的羥基活化，加入到(3)反應(yīng)體系，自組裝，得納米超分子光熱劑；本發(fā)明的納米超分子光熱劑具有良好的光熱性能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，更具體地，涉及一種苝酰亞胺衍生物與類彈性蛋白K72自組裝的納米超分子光熱劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是世界范圍內(nèi)最嚴(yán)重的疾病之一，多年來一直威脅著人類的生命健康。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)、放療、化療等常規(guī)臨床治療手段的療效在一定程度上得到了提高。然而，仍然迫切需要克服這些療法的固有局限性。特別是，盡管手術(shù)可以直接切除實體瘤，但對于已經(jīng)轉(zhuǎn)移的腫瘤來說，手術(shù)是無能為力的。使用放射性核素或射線(如X射線)造成電離輻射損傷以殺死癌細胞，將同時對鄰近組織造成嚴(yán)重損害。化療通常用于臨床，但也具有較高的毒副作用，因為該方法具有高耐藥率和脫靶率，并加劇患者的嚴(yán)重疼痛。因此，開發(fā)新的替代癌癥治療策略來解決上述問題成為研究熱點。光熱治療(Photothermal?therapy,PTT)是利用具有較高光熱轉(zhuǎn)換效率的材料，將其注射或涂抹在人體部位，利用靶向性識別技術(shù)聚集在腫瘤組織附近，并在外部光源的照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能來殺死癌細胞的一種治療方法。研究表明，與正常細胞相比，癌細胞不耐熱，當(dāng)溫度高于45℃時，很容易產(chǎn)生凋亡，因此，光熱療法被認為是新時期癌癥治療的一種有希望的策略。

苝酰亞胺屬于一類典型的稠環(huán)芳烴分子，其具有強的π-π共軛體系，較高的電子親和能力及優(yōu)異的電荷傳導(dǎo)能力，對紫外-可見光區(qū)、紅外光區(qū)均有很強的吸收，并且具有優(yōu)異的光化學(xué)、熱和化學(xué)穩(wěn)定性。苝酰亞胺衍生物易于合成且大多產(chǎn)物提純簡單且具有較高的產(chǎn)率。近幾年來，苝酰亞胺衍生物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用備受矚目，其在單分子成像、生物分子成像、金屬離子檢測、亞細胞結(jié)構(gòu)、細胞成像及腫瘤治療等領(lǐng)域顯示出巨大優(yōu)勢，能夠?qū)崿F(xiàn)較長時間、高靈敏度、低信噪比、動態(tài)的熒光成像、檢測和治療。但是由于苝酰亞胺的特殊共軛結(jié)構(gòu)使得其溶解性較差，導(dǎo)致該類化合物的應(yīng)用發(fā)展受到了一定的限制。

有機合成是一種傳統(tǒng)的合成藥物的方法，并被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)新藥物。超分子自組裝是一種普遍存在的自然現(xiàn)象，許多生物大分子如DNA、病毒分子和金屬酶等都是通過自組裝過程，形成高度組織、信息化和功能化的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。自從上個世紀(jì)五十年代DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被闡明以來，人們對生物體系中的自組織和自組裝(Self-Organization?and?Self-Assembly)現(xiàn)象就有了深刻的認識。生物世界在制造生物大分子納米材料和器件時都采用最節(jié)省能量和節(jié)約材料并且可以在原子分子水平上自我控制操縱的自組裝過程。為了模擬生物界并解決生物界的一些問題，比如抗腫瘤問題，運用生命科學(xué)已有的知識來操縱原子和分子，制造納米材料和分子器件是非常有應(yīng)用前景的研究方法。另外，合成生物學(xué)旨在闡明并模擬生物合成的基本規(guī)律，設(shè)計并構(gòu)建新的、具有特定生理功能的生物系統(tǒng)(如微生物細胞)，從而建立藥物、功能材料、能源替代品等的生物制造途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種水溶性的苝酰亞胺衍生物與類彈性蛋白K72自組裝的納米超分子光熱劑，該納米超分子光熱劑具有良好的光熱性能，能夠滿足光熱療法用光熱劑的需要。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一方面提供一種苝酰亞胺衍生物與類彈性蛋白K72自組裝的納米超分子光熱劑的制備方法，該制備方法包括：

(1)在第一溶劑和第一催化劑的存在下，將3,4,9,10-苝四甲酸二酐和多巴胺進行反應(yīng)，得到如式Ⅰ所示的中間體化合物；