[發明專利]一種莫那比拉韋的合成方法

在審

• 申請號: 202210164828.5
• 申請日: 2022-02-22
• 公開（公告）號: CN114478658A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 付明偉;劉銳;肖雅
• 申請（專利權）人: 蘇州正濟藥業有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H19/067
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

本發明提供一種莫那比拉韋的合成方法，屬于藥物合成領域，將莫那比拉韋中間體IV和水、鹽酸、甲酸混合，升溫至50～75℃，反應完全后，降溫至室溫，加入堿及有機溶劑I萃取，水相用有機溶劑I萃取，有機相經水洗滌，有機相濃縮得粗品，粗品加入有機溶劑II升溫結晶，降溫至室溫，過濾，濕品真空干燥后得到成品莫那比拉韋，該工藝反應時間短，避免了生產過程中濃縮甲酸的操作，減少了副產物的生成，使得到的產品收率高、純度高，操作方便，更利于產業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種莫那比拉韋的合成方法。

技術背景

莫那比拉韋(EIDD-2801，MK-4482)是一種由美國藥業巨頭默沙東研發的一種小分子胞苷類抗病毒藥物，具有廣譜的抗病毒活性對抗SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV和COVID-19的病原體。因為口服藥物使用方便，既可以作為預防用藥，也適用于門診病人和住院病人，其結構式如下：

目前莫那比拉韋的主要合成路線為專利WO2019113462，WO2019173602報道的化合物合成路線如下：

此步路線中，使用約18.8倍質量比的甲酸，后處理需要把大大過量的甲酸濃縮出去；另外專利CN112552288A中提到了可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、HCl中的一種，但是其案例中仍是使用4倍質量比的甲酸，后處理仍是需要濃縮過量的甲酸；

在實驗室階段甲酸投料量相對少，濃縮甲酸時間較短，但在生產中投料量大，濃縮甲酸時間長，且在濃縮過程中，主產物減少，雜質A、雜質B逐漸增大，另外反應中也有雜質C的生成，副產物較多給產品的純化帶來一定的困難，需要多次純化才可以得到高純度產品，總的收率也降低。此外，隨著生產批量的放大，濃縮甲酸不僅時間長，而且對設備的要求也越來越高。

專利IN202141011933中公開了采用鹽酸或三氟乙酸脫縮醛，重復此工藝，發現原料剩余較多，且由于采用過量的強酸，導致雜質C較大。

所述的雜質A、雜質B、雜質C的結構如下：

因此，在該脫縮醛制備步驟中，使用遠遠過量的甲酸、乙酸等弱酸，不僅產生雜質A、雜質B，而且在大生產中長時間的濃縮甲酸時，雜質A和B會有明顯的放大效應；使用鹽酸、三氟乙酸等強酸，雖然未有雜質A、雜質B生產，但是由于酸性強，產品水解較快，導致雜質C較大，收率低。

發明內容

本發明為解決上述問題，提供了一種莫那比拉韋的合成方法，采用混酸，避開了濃縮甲酸、乙酸等，并通過控制強酸的用量進而控制雜質C的水解大小，該方法反應時間短，產生的雜質大大減少，主產物產率高，操作簡便，更易于工業化生產及得到高純度的產品。

本發明提供的莫那比拉韋的合成方法具體包括如下步驟：

向反應瓶中加入莫那比拉韋中間體Ⅳ和水、鹽酸、甲酸，升溫至50～75℃反應，優選 70～75℃，反應完全后，降溫至室溫，加入堿及有機溶劑I萃取，水相用有機溶劑I萃取，有機相經水洗滌，將有機相濃縮得粗品，粗品加入有機溶劑II升溫結晶，降溫至室溫，過濾，濕品真空干燥后得到成品莫那比拉韋。

在一些實施方案中，所述堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉中的一種；

在一些實施方案中，所述有機溶劑I選自二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，醋酸異丙酯和2-甲基四氫呋喃中的一種；

在一些實施方案中，所述有機溶劑II選自無水乙醇，乙醇和異丙醇中的一種。

在一些實施方案中，中間體Ⅳ∶水∶鹽酸：甲酸的質量比為1∶(1～10)∶(0.10～0.26)∶(0.12～0.25)，優選1∶3：0.10∶0.25。