[發明專利]一種3-氧雜環丁酮的制備方法

在審

• 申請號: 202210143633.2
• 申請日: 2022-02-17
• 公開（公告）號: CN114456130A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 王坤鵬;韓月林
• 申請（專利權）人: 南京煥然生物科技有限公司
• 主分類號: C07D305/10
• 分類號: C07D305/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種3?氧雜環丁酮的制備方法，具體涉及以2?亞甲基?1,3?丙二醇為原料，經溴化、環合和氧化三步反應，高效合成3?氧雜環丁酮。本發明提供的3?氧雜環丁酮的制備方法是一種高產率、低成本、簡捷高效并適合工業化生產的制備方法。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種3-氧雜環丁酮的制備方法。

背景技術

3-氧雜環丁酮(3-Oxetanone)是具有特殊空間構型的重要中間體，其具有的氧雜環丁烷結構有不穩定性，合成難度較大。

目前主要的合成方法，如下：

方法1：

《藥物化學期刊》（ Journal of Medicinal Chemistry, Georg Wuitschik,2010, vol. 53, # 8, p. 3227 – 3246）公開了以環氧氯丙烷為原料經醋酸酯化、保護、環合、脫保護和氧化五步合成3-氧雜環丁酮的方法，其主要優點是所用原料均低廉，缺點是路線較長，生產流程繁瑣，對設備利用率低，整體成本較高。

方法2：

《應用化學-國際版》（ Angewandte Chemie - International Edition, GeoragWuitschik , 2006, vol. 45, # 46, p. 7736 - 7739）公開了以1,3-二羥基丙酮二聚體為原料，經解聚保護、環合和脫保護三步合成3-氧雜環丁酮的方法，此方法雖然步驟較短，但環合需要使用正丁鋰和鈉氫這些高危險性且價格較貴的物料，脫保護同時又產生大量固廢，此方法工業化價值較低。

發明內容

針對上述問題，本發明公開了一種3-氧雜環丁酮的制備方法，具體以2-亞甲基-1,3-丙二醇為原料，經溴化、環合和氧化三步反應，高效合成3-氧雜環丁酮，本發明提供的3-氧雜環丁酮的制備方法是一種高產率、低成本、簡捷高效并適合工業化生產的制備方法。

反應方程式如下：

本發明解決以上技術問題的技術方案是：

（1）在反應瓶中加入溶劑Ⅰ，攪拌下加入2-亞甲基-1,3-丙二醇1.0mol和三苯基膦1.2-2.0mol，保持0℃~40℃條件下，加堿Ⅰ1.0-1.3mol，再加溴化試劑0.9-1.2mol，加畢后反應至完全，減壓濃縮至干，加乙酸叔丁酯和水，攪拌后靜置分液，有機相干燥后濃縮至干，減壓精餾，得中間體Ⅰ；

（2）在反應瓶中加入溶劑Ⅱ，攪拌下加入中間體Ⅰ0.70-0.73mol，保持0℃~10℃條件下加入堿Ⅱ0.77-1.09mol，加畢保持40℃~70℃條件下反應至完全，減壓濃縮至底部殘留物粘稠，收集溶劑Ⅱ餾出液；底部粘稠物加甲基叔丁基醚和水，攪拌后靜置并分液，有機相干燥后常壓濃縮至底溫達到70℃，冷卻至室溫，以溶劑Ⅱ溶解，再與溶劑Ⅱ餾出液合并，得中間體Ⅱ的溶劑Ⅱ溶液；

（3）將含有中間體Ⅱ0.56-0.60mol的溶劑Ⅱ溶液加入反應瓶中，加入催化劑0.1-0.7mol，保持-20℃~40℃條件下加入氧化劑1.0-3.0mol，反應完畢后消除體系氧化性，在溫度不超過40℃條件下濃縮至粘稠，加二氯甲烷和水，攪拌后分液，有機相干燥后，常壓精餾，收集104-106℃餾份，得3-氧雜環丁酮。

步驟（1）中所述溶劑Ⅰ為二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯中的一種。

步驟（1）中所述堿Ⅰ為咪唑、N-甲基嗎啉、吡啶中的一種。

步驟（1）中所述溴化試劑為溴素、N-溴代丁二酰亞胺、四溴化碳中的一種。

步驟（2）中所述溶劑Ⅱ為乙醇、叔丁醇、四氫呋喃中的一種。

步驟（2）中所述堿Ⅱ為乙醇鈉、叔丁醇鉀、鈉氫中的一種。

步驟（3）中所述催化劑為三氯化遼，四氧化鋨，三苯基膦中的一種。