[發明專利]用于工業規模生物反應器內流場環境縮放設計的方法及系統

在審

• 申請號: 202210137282.4
• 申請日: 2022-02-15
• 公開（公告）號: CN114492072A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 王冠;趙佳晨;朱慧東;林文莉;徐嘉蔚;郭楠;莊英萍
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: G06F30/20
• 分類號: G06F30/20;G06F113/08
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

本申請提供了一種用于工業規模生物反應器內流場環境縮放設計的方法，包括輸入、靜態模擬、動態模擬，輸出；在所述輸入步驟中，輸入內置參數和條件參數；在所述靜態模擬步驟中，對所述內置參數和條件參數進行計算，得到靜態模擬結果；在所述動態模擬步驟中，對所述靜態模擬結果、內置參數和條件參數進行循環迭代直至所述循環迭代終止，得到動態模擬結果；在所述輸出步驟中，輸出所述靜態模擬結果和動態模擬結果；本申請還提供了一種采用了上述方法的系統。本申請提供的縮放設計方法及系統可實現對于發酵過程中關鍵代謝參數動態變化的觀測。

技術領域

本申請涉及生物反應器流場環境縮放設計相關技術領域，具體涉及用于工業規模生物反應器內流場環境縮放設計的方法及系統。

背景技術

在工業規模的發酵實踐中，由于非理想混合與傳質限制以及高細胞密度引起的快速代謝轉化，反應器內往往會形成底物濃度梯度，進而影響菌體的生理代謝。目前，實驗室規模多室縮放模擬系統通過在不同隔室(反應器)維持不同的底物水平重現大規模生物反應器內細胞經歷典型底物濃度梯度，高效經濟地探究底物濃度梯度引起的代謝調控機理以及實現工業放大過程表型評估。截至目前，多室縮放系統針對底物濃度梯度的研究多數停留在研究菌體經歷底物過剩和底物限制兩個水平，同時并未考慮大規模生物反應器內菌體經歷的真實流場環境。

典型大規模生物反應器內底物利用狀態有三種形式，即底物過剩、底物限制和底物饑餓，目前尚未有按照上述三種底物利用狀態做縮放設計的報告，而關于雙室以及多室的報告中未能考慮大規模流場環境。

通常在縮放實驗中會采用恒化培養的模式，因為這種模式擁有諸多優勢，例如過程控制特定的比生長速率、比底物吸收速率、氧氣吸收速率與二氧化碳釋放速率等，因此的菌體的生理狀態具有可重復性。然而在縮放實驗中，如何在較長的發酵周期內，成功維持三個隔室的底物濃度梯度和菌體濃度穩定成為實驗設計的難點，一些參數上的偏差會輕易導致整個系統的崩潰：例如過高的循環速率會導致底物濃度梯度無法產生、而過低的菌體濃度又會導致已產生的梯度迅速消失；又例如補料糖速率無法與系統的消耗速率保持一致，也會導致系統糖濃度梯度的崩潰。

發明內容

本申請的目的在于提供一種用于工業規模生物反應器內流場環境縮放設計的方法及系統，以解決根據上述三種底物利用狀態劃分生物反應隔室并且在大規模流場環境下確定發酵前期包括初始菌濃、補料速率和補料濃度等在內各項參數以及快速預測后續恒化過程參數動態變化的問題。

為達上述目的，本申請提供如下技術方案：

一種用于工業規模生物反應器內流場環境縮放設計的方法，包括以下步驟：

輸入、靜態模擬、動態模擬，輸出；

在所述輸入步驟中，輸入內置參數和條件參數；

在所述靜態模擬步驟中，對所述內置參數和條件參數進行計算，得到靜態模擬結果；

在所述動態模擬步驟中，對所述靜態模擬結果、內置參數和條件參數進行循環迭代直至所述循環迭代終止，得到動態模擬結果；

在所述輸出步驟中，輸出所述靜態模擬結果和動態模擬結果。

本申請的一些實施例中，所述靜態模擬包括停留時間模擬、初始底物濃度模擬、底物利用率判據和系統穩定性判據。

本申請的一些實施例中，所述停留時間模擬為

V_i＝V₀*k_i

τ₀＝τ₁+τ₂+τ₃