[發明專利]鹽酸西替利嗪眼用脂質體、原位凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 202210105909.8
• 申請日: 2022-01-28
• 公開（公告）號: CN114392235B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 張穎;王蘭;張靜;張斌;陳金鑫;郭雨虹
• 申請（專利權）人: 成都大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/495;A61K47/28;A61K9/06;A61P27/02;A61P37/08
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 許澤偉

本發明公開了一種鹽酸西替利嗪眼用脂質體、原位凝膠及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。本發明為克服現有鹽酸西替利嗪滴眼液滯留時間短，半固體劑型順應性差，導致生物利用度低、不易被患者接受等缺陷，采用乙醇注入法結合硫酸銨梯度法，得到脂質體，其包含：鹽酸西替利嗪0.28～0.30％，磷脂1.4～6.0％，膽固醇0.14～1.8％，滲透壓調節劑0.1～0.15％，抑菌劑0.05～0.1％，及溶劑。本發明還提供了一種鹽酸西替利嗪脂質體?原位凝膠。本發明通過對處方及工藝進行優化，所得脂質體和原位凝膠，能夠延緩藥物釋放，同時增加眼部滯留時間及提高角膜滲透性、提高生物利用度。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種鹽酸西替利嗪眼用脂質體和相應的脂質體-原位凝膠及其制備方法。

背景技術

過敏性結膜炎主要指一類因同某些特應性物質接觸引起結膜等發生超敏反應的眼部炎癥疾病，是眼科最常見疾病之一。近半個世紀以來，該病的發病率持續增高，約占總人口的20％。臨床上治療過敏性結膜炎的方法有多種，包括采用組胺藥、肥大細胞穩定劑、短期的皮質類固醇、皮下或舌下的免疫療法，對于嚴重的頑固的過敏性結膜炎患者，還要使用免疫抑制劑如環孢菌素滴眼液等。

鹽酸西替利嗪是一種長效高選擇性組胺-1(H1)受體拮抗劑，不僅可以抑制組胺的傳遞作用，還可以抑制參與超敏反應的血管活性肽及P物質，減少炎癥細胞的移動，降低反應后期遞質釋放，有效抑制超敏反應，同時口干、咳嗽、惡心和嘔吐等不良反應很少，而且其分子質量較大，具有極性，脂溶性較低，故血－腦屏障穿透性低，因此對中樞的鎮靜作用也隨之降低。目前上市的鹽酸西替利嗪劑型主要有膠囊、顆粒劑、普通片、分散片、口服溶液等，全身用藥時由于眼復雜獨特的生理學特征及解剖學特點，使藥物在眼部的釋放、轉運及吸收的阻礙因素多，難以進入眼部，藥物的生物利用度極低。

2017年5月30日，FDA批準了鹽酸西替利嗪的首個局部眼用制劑(ZERVIATE，鹽酸西替利嗪滴眼液)，用于治療與過敏性結膜炎相關的眼部瘙癢，ZERVIATE由法國公司NICOX研究開發。但傳統滴眼液局部用藥時受淚膜屏障和角膜屏障影響，眼內滯留時間短，生物利用度低。

脂質體是由一層或多層類脂雙分子層所組成的封閉小囊，水溶性藥物包裹在水室腔里，脂溶性藥物則位于脂質層或溶解于脂質相，其結構類似生物膜。有文獻報道脂質體可作為眼用藥物載體用于眼局部給藥，原因主要是由于角膜是由親脂上皮層、內皮層及親水基質層構成，從而角膜成為藥物吸收的主要屏障。即脂溶性藥物易透過上皮層，但不易透過基質層，水溶性藥物易透過基質層，但不易透過上皮層，從而使大量藥物集聚在角膜。而脂質體的主要組成材料能夠形成磷脂雙分子膜層，其不僅具有親水性，而且具有親脂性，從而與生物膜極易融合，使藥物滲入角膜，在角膜細胞內使藥物得到緩慢釋放，從而達到促進被包裹藥物的跨角膜轉運。脂質體作為眼用藥物載體的作用特點有：易與生物膜融合，促進藥物對生物膜的透過性，跨角膜轉運效率較高；脂質材料本身無毒、無刺激性、無免疫原性、生物可降解、與眼部組織的相容性好；通過不同的制備方法制成的脂質體粒徑在0.02～5.00μm之間，滴入眼部無異物感，不影響眼睛的正常生理功能。

原位凝膠(in?situ?gel,ISG)則是指一類以溶液狀態給藥后，能夠立即在用藥部位發生相轉變，由液態轉化形成非化學交聯半固體凝膠的新制劑。根據其形成機制，原位凝膠又可分為溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型、光敏感型等。其可以延長預先停留時間并提供持續釋放藥物遞送，從而提高眼部生物利用度和治療效果，并減少全身吸收和毒性。此外，由于其藥物釋放維持能力和降低給藥頻率，原位凝膠可以提高患者的依從性。

目前未見鹽酸西替利嗪眼用脂質體和原位凝膠的相關報道。

發明內容

本發明的目的是為克服現有技術的鹽酸西替利嗪滴眼液在結膜囊內滯留時間短，導致其眼部生物利用度低，及半固體劑型的順應性不好，不易被患者接受等缺陷，提供一種延緩藥物釋放，同時增加其在眼部滯留時間、以及提高角膜滲透性、提高生物利用度的制劑。