[發明專利]靶向Mcl-1酶的鋅酞菁3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸軛合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202210103571.2
• 申請日: 2022-01-28
• 公開（公告）號: CN114409663B
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 陳涓涓;薛金萍;黃坤山
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00;A61P15/14
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 彭琴;蔡學俊

1.一種靶向Mcl-1酶的鋅酞菁3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸軛合物在合成光動力抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于：其化學結構式為：

；

其制備方法，包括以下步驟：

1）將3-硝基鄰苯二甲腈、對羥基苯甲酸甲酯、K₂CO₃溶于DMF中，常溫反應24~48h后，往反應液里加入一定量的水，使其析出白色沉淀，過濾并烘干，得到化合物1a，其化學結構式為：

；

2）將化合物1a、鄰苯二甲腈溶于正戊醇，加熱到110~130℃后加入鋅源，攪拌均勻后再加入DBU，回流反應36~48h，之后旋干正戊醇，加入過量的20wt%氫氧化鈉水溶液，回流反應24~48h，旋干溶液后加入20wt%鹽酸水溶液調節pH至3.0，過濾得到藍色固體，取藍色固體過硅膠柱，以EA-DMF的體積比為100:1為洗脫劑沖洗至無酞菁，再以EA-DMF的體積比為20:1進行洗脫，收集目標產物2a，其化學結構式為：

；

3）將3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸、NHS、DCC用DCM溶解，常溫反應24h~48h后旋干，產物過中性硅膠柱，以DCM作為洗脫劑，收集白色固體3a，其化學結構式為：

；

4）將產物2a、NHS、EDCI用THF溶解，常溫反應48h~72h之后，往溶液中加入己二胺化合物，回流反應1小時，旋干溶液，往圓底燒瓶里面加水，搖勻后把水倒掉，之后旋干，加入白色固體3a和DMF，100~120℃反應2h，旋干后過硅膠柱，以DCM-CH₃OH的體積比為100:1進行洗脫除掉雜質，再用DCM-CH₃OH的體積比為30:1洗脫，收集產物，用同樣的洗脫除雜、純化條件重復過柱2~3次之后，得到純的目標產物；

步驟1）中所用3-硝基鄰苯二甲腈、對羥基苯甲酸甲酯與K₂CO₃的摩爾比為1:1:2，所用水和DMF的體積比為5:1；

步驟2）中化合物1a、鄰苯二甲腈、DBU與鋅源的摩爾比為1:7:8:4；所述鋅源為氯化鋅或醋酸鋅；

步驟3）中所用3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸、NHS、DCC的摩爾比為1:1:1；

步驟4）中所用產物2a、NHS、EDCI、己二胺、白色固體3a的摩爾比為1:1:1:5:1。