[發明專利]苯基吡唑類化合物及其應用

在審

• 申請號: 202210097709.2
• 申請日: 2022-01-27
• 公開（公告）號: CN116554103A
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 崔孫良;陳昌威;侯廷軍;柴昕;李丹
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D231/40
• 分類號: C07D231/40;C07D231/12;C07D231/14;C07D401/12;A61P35/00;A61P13/08;A61P17/14;A61P15/10;A61P31/18;A61P35/04;A61P17/00
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種苯基吡唑類化合物。本發明還公開了前述化合物在制備治療前列腺癌藥物中的應用。本發明所提供的苯基吡唑類化合物對雄激素受體具有明顯的拮抗活性，為前列腺癌的藥物開發提供了新的途徑。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及了一種作為雄激素受體拮抗劑的苯基吡唑類化合物及其在前列腺癌治療藥物的制備中的應用。

技術背景

前列腺癌是男性之中最為常見的惡性腫瘤之一，在西方國家，它是第二大癌癥導致死亡的病因，僅次于肺癌。估算，2021年美國將新增248530例前列腺癌患者，其中新增死亡病例將達到34130人。目前，前列腺癌在我國的發病率也在逐年上升。70多年前，CharlesHuggins證明了前列腺癌是雄激素依賴的，通過睪丸切除術可以誘導腫瘤的消退。因此，雄激素剝奪療法(androgen?deprivation?therapy，ADT)成為了主要的治療方法。在治療早期，癥狀確實能得到一定程度的緩解，但最終絕大多數患者會發展成為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant?prostate?cancer，CRPC)。在CRPC中，盡管雄激素的濃度已經降低到極低的水平，但是腫瘤依然繼續生存，患者一般在2-4年后死亡。研究表明，CRPC的生長仍然是AR依賴的，因此靶向AR信號通路對于治療前列腺癌仍然具有重要意義。

雄激素受體(androgen?receptor，AR)屬于核受體超家族，它是一種配體依賴型的轉錄因子，與其他核受體具有相似的結構和功能，調控某些特定基因的表達。AR蛋白包含919個氨基酸，由四個重要的結構域組成，N-末端結構域(N-terminal?domain，NTD)，DNA結合域(DNA?binding?domain，DBD)，C-末端配體結合域(ligand?binding?domain，LBD)，DBD和LBD之間通過一個鉸鏈區(hinge)連接。男性的睪酮等雄激素主要由睪丸合成，一旦被合成出來，睪酮就與血清中的性激素結合球蛋白和白蛋白結合。游離的睪酮進入前列腺細胞中，在5α-還原酶的催化下生成活性更高的二氫睪酮(DHT)，在正常情況下，雄激素受體是與熱休克蛋白結合的，當雄激素與AR結合后產生構象變化，誘導AR與熱休克蛋白解離，隨后轉運至細胞核內。在細胞核內形成AR同源二聚體，識別目標基因啟動子區域的雄激素反應元件，募集更多共調控蛋白，來促進AR靶基因的轉錄。

雄激素受體拮抗劑(Androgen?receptor?antagonists)或抗雄激素(Antiandrogen)通過直接結合或阻斷AR配體結合域，抑制AR活性，阻止雄激素發揮相應的生物活性。

根據化學結構的不同，抗雄激素可以分為甾體類和非甾體類。甾體類抗雄激素醋酸環丙孕酮由于其口服生物利用度和選擇性差，易引起不良反應，從而限制了其臨床應用。目前，已經上市的非甾體類抗雄激素包括第一代的氟他胺(Flutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、和比卡魯胺(Bicalutamide)以及第二代的恩雜魯胺(Enzalutamide)、阿帕魯胺(Apalutamide)和達洛魯胺(Darolutamide)。這些拮抗劑對AR具有基本相同的作用機制，它們均作用于AR?LBD的配體結合口袋(ligand?binding?pocket，LBP)，具體來說，它們與AR?LBP結合后引起AR蛋白的構象變化，從而阻止了AR的激活。雖然在治療初期，這些抗雄激素能夠抑制腫瘤的生長，但是在長期治療中會不可避免地產生耐藥性，甚至還有可能將拮抗劑轉變為激動劑，從而促進腫瘤的生長。比如，已有文獻報道第二代拮抗劑恩雜魯胺的長期使用會導致AR?LBD發生錯義突變F876L，從而產生恩雜魯胺耐藥性，使其由拮抗劑變為激動劑。因此，研發新型的、安全有效的AR拮抗劑顯得十分迫切，這對于提供前列腺癌治療策略，提高患者生存率和生活質量有著重要的臨床意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型的具有雄激素受體拮抗活性的化合物，并將其應用于抗前列腺癌藥物中。

本發明所提供的一種結構式如式(I)所示的苯基吡唑類化合物或其藥學上可接受的鹽：