[發(fā)明專利]一種普瑞巴林雜質(zhì)的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210096072.5
• 申請日: 2022-01-26
• 公開（公告）號: CN116535326A
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁飛;鄭祖爽;宋啟義;李成云
• 申請（專利權(quán)）人: 北京康派森醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C229/30
• 分類號: C07C229/30;C07C227/18
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 汪泉

1.一種合成PRG-5E化合物的方法，其包括如下所示步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

a)、以丙二酸二乙酯為原料，與3-氯-2-甲基丙烯在堿的作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到式I化合物；

b)、式I化合物在堿的作用下與溴乙酸叔丁酯發(fā)生親核取代得到式II化合物；

c)、式II化合物在堿的作用下發(fā)生水解脫羧反應(yīng)得到式III化合物；

d)、式III化合物在堿的作用下和酰氯生成混酐，經(jīng)硼氫化鈉還原得到式IV化合物；

e)、式IV化合物與鄰苯二甲酰胺發(fā)生光延反應(yīng)得到式V化合物；

f)、式V化合物在水合肼作用下水解開環(huán)得式VI化合物；

g)、式V化合物在酸性條件水解叔丁酯得式PRG-5E化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟a)中，丙二酸二乙酯與3-氯-2-甲基丙烯的摩爾比可以為1:1-5；該步反應(yīng)中可以加入堿，所述堿可以選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫中的一種、兩種或更多種，所述堿和丙二酸二乙酯的摩爾比為1-5:1；該步反應(yīng)的反應(yīng)溶劑可以為乙腈，二氧六環(huán)，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的一種、兩種或更多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟b)中，化合物I與溴乙酸叔丁酯的摩爾比為1:1-5；采用的反應(yīng)溶劑為堿的水溶液，所述堿可以選自氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀中的一種、兩種或更多種；式I化合物與所述堿的水溶液的質(zhì)量體積比為1:3-8g/ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟c)中，所述反應(yīng)在堿的水溶液和有機(jī)溶劑存在條件下進(jìn)行，所述堿可以選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀的一種、兩種或更多種，化合物II與堿的摩爾比可以為1:2-10；所述有機(jī)溶劑為醇類；所述化合物II與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:2-10g/ml；所述化合物II與堿的水溶液的質(zhì)量體積比為1:0.8-5g/ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟d)中，化合物III與酰氯的摩爾比可以為1:1-3；反應(yīng)中加入堿，所述堿可以選自三乙胺，吡啶，咪唑，DIEA，DMAP中的一種、兩種或更多種；化合物III和堿的摩爾比為1:1-3；化合物III與硼氫化鈉的摩爾比可以為1:3-20；所述反應(yīng)中采用的有機(jī)溶劑可以為四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈，DMF，DMSO中中的一種、兩種或更多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟e)中，化合物IV與鄰苯二甲酰胺摩爾比可以為1:1-5；該步反應(yīng)可以在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，所述反應(yīng)溶劑可以為四氫呋喃，甲苯，乙腈，二氯甲烷，二氧六環(huán)中的一種、兩種或更多種；所述反應(yīng)中加入三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，所述化合物IV和三苯基膦的摩爾比為1:1-6；所述化合物和偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1:1-5。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟f)中，化合物V與水合肼摩爾比可以為：1:3-20，該步反應(yīng)可以在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，所述反應(yīng)溶劑可以為甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇中的一種、兩種或更多種；所述化合物V和反應(yīng)溶劑的質(zhì)量體積比為1:5-20g/ml。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟g)中，所述酸性條件選自酸的水溶液，所述酸選自鹽酸，硫酸，甲磺酸，氫溴酸中的一種，兩種，或更多種；所述化合物VI與酸的水溶液的質(zhì)量體積比可以為1:5-20g/ml；酸的水溶液的摩爾濃度可以為1-12mol/L；該步反應(yīng)可以在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，所述反應(yīng)溶劑可以為四氫呋喃，二氧六環(huán)，丙酮，乙腈中的一種、兩種或更多種。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在藥物工藝中用于普瑞巴林原料藥的雜質(zhì)研究。