[發(fā)明專(zhuān)利]一種左氧氟羧酸的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210093769.7
• 申請(qǐng)日: 2022-01-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114478572A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪平中;徐賽珍;黃偉平;顧晉文;儲(chǔ)佳佳;董科
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上虞京新藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D498/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D498/06
• 代理公司: 杭州天正專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟

一種左氧氟羧酸的制備方法。本發(fā)明涉及一種左氧氟沙星中間體的制備方法，通過(guò)(S)?9,10?二氟?3?甲基?7?氧代?2,3?二氫?7H?吡啶并[1，2，3?△]?1,4?苯并噁嗪?6?羧酸乙酯在水中，向溶液中通氣體條件下，在堿條件下水解，并進(jìn)一步與酸反應(yīng)得到。本發(fā)明的方法具有后處理簡(jiǎn)單，關(guān)鍵雜質(zhì)含量低，且不需加入其它溶劑的特點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及氟喹諾酮類(lèi)藥物的中間體的合成方法，具體的涉及一種左氧氟羧酸的制備方法。

背景技術(shù)

左旋氧氟沙星(Levofloxacin)，化學(xué)名為(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氫吡啶并[1,2,3-△]-[1,4]苯并惡嗪-6-羧酸(式Ⅲ)，由日本第一制藥株式會(huì)社研發(fā)上市的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，其具有如下結(jié)構(gòu)：

左旋氧氟沙星的中間體(S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸，其具有如下結(jié)構(gòu)：

(S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸或其鹽是合成式I的關(guān)鍵中間體，由(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯駢惡嗪-6-羧酸乙酯(式Ⅰ)水解制備得到，

目前工業(yè)上通常采用以式Ⅰ為原料，醋酸作溶劑，硫酸為催化劑加熱回流反應(yīng)的方法合成(S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸，該方法對(duì)環(huán)境污染大、溶劑成本高、設(shè)備腐蝕非常的嚴(yán)重。制備(S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸還常用堿水解的方法，如類(lèi)似結(jié)構(gòu)的WO2009035684及文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry.,1987,30(12),2283–2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565–6568.等。它們的共同特點(diǎn)是，采用堿水解后，再用酸調(diào)pH至酸性，過(guò)濾、洗滌得到。但是由于用堿水解的方法產(chǎn)生醇副產(chǎn)物，容易親核取代產(chǎn)生雜質(zhì)(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-7H-[1,4]苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式Ⅳ)，式Ⅳ難于通過(guò)簡(jiǎn)單的純化方法去除，且其含量難于控制在0.1％以下，無(wú)法滿(mǎn)足藥用需求。

如在專(zhuān)利CN102850376中公開(kāi)了一種用選自四氫呋喃、乙腈的有機(jī)溶劑與水的混合溶劑水解的方法。然而用四氫呋喃、乙腈與水的混合溶劑時(shí)，四氫呋喃、乙腈毒性較大，且該反應(yīng)需要在反應(yīng)中除去反應(yīng)生成的醇，得以降低雜質(zhì)式Ⅳ的產(chǎn)生，但仍難于控制雜質(zhì)式Ⅳ在0.1％以下。

專(zhuān)利申請(qǐng)CN103755722通過(guò)在選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈的有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中水解制備得到。同樣的該反應(yīng)需要在反應(yīng)中除去反應(yīng)生成的醇。

專(zhuān)利CN105732660A通過(guò)選自C3-C6直鏈或支鏈烷基醇、丙酮、丁酮中的一種或幾種與水的混合溶劑中水解制備得到。該反應(yīng)溶劑回收利用時(shí)需要分離乙醇，工業(yè)化難以進(jìn)行。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題在于，堿水解代替酸水解環(huán)境污染小，解決了設(shè)備腐蝕的問(wèn)題，用水作為堿水解溶劑克服了混合溶劑難以回收利用的問(wèn)題。得到的左氧氟羧酸乙氧基雜質(zhì)小于0.05％。

本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題:

本發(fā)明提供了一種左氧氟羧酸的制備方法，所述方法為：