[發(fā)明專利]針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體的多肽偶聯(lián)藥物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210085992.7
• 申請(qǐng)日: 2022-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN114515339B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴政清;張凌云;王宇恩;馬亞平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳深創(chuàng)生物藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/64
• 分類號(hào): A61K47/64;A61K31/7068;A61P35/00;C07K7/06
• 代理公司: 北京市誠(chéng)輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈;李玉娜

本發(fā)明公開了針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體的多肽偶聯(lián)藥物及其應(yīng)用。該針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體的多肽偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)通式為其中，X1選自Phe、D?Phe、Tyr和D?Tyr中的一種。本發(fā)明的多肽偶聯(lián)藥物，相比于小分子抗腫瘤藥物而言，作為載體的多肽序列具有對(duì)應(yīng)的靶向性，能夠定向的把抗腫瘤藥物穿透癌細(xì)胞的細(xì)胞膜，并完成小分子藥物的釋放，進(jìn)行腫瘤的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及癌癥治療，特別是胰腺癌治療過程中所涉及的產(chǎn)品領(lǐng)域，具體涉及針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體的多肽偶聯(lián)藥物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

2021年初，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。2020年全球男性新發(fā)癌癥1007萬(wàn)例，而女性新發(fā)癌癥923萬(wàn)例。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)新發(fā)癌癥人數(shù)及癌癥死亡人數(shù)均位居全球第一。

目前，癌癥的治療方法，主要有手術(shù)治療、化療、放療等，其中化療是目前治療癌癥主要手段之一。但是在治療的過程中，患者存在明顯的惡心、嘔吐、脫發(fā)、消瘦等毒副作用，給患者帶來(lái)很大的不適感。

目前用于癌癥化療的小分子藥物，往往在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺傷大量的人體正常細(xì)胞，導(dǎo)致患者的免疫力快速下降，毒副作用大。

相比于小分子藥物，目前正在興起的單抗藥物在癌癥治療方面無(wú)疑具有靶向性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。但是，與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，抗體藥物的靶點(diǎn)數(shù)量相對(duì)較少，限制了其在各類疾病治療中的應(yīng)用。

多肽分子量相對(duì)較小，相比于抗體藥物，在生產(chǎn)制造過程中，不僅成本較低，而且獲得的產(chǎn)品純度比抗體藥物要高很多，相應(yīng)的藥物副作用也比較小，同時(shí)生產(chǎn)成本要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于抗體藥物。多肽藥物組織滲透性更強(qiáng)，聯(lián)合抗癌藥物用于腫瘤靶向治療，具有更好藥物靶向傳遞途徑和療效。目前多肽偶聯(lián)藥物已經(jīng)成為腫瘤靶向治療一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。

腫瘤靶向肽(tumor?homing?peptides，THPs)是指能夠特異的結(jié)合到腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管的多肽，通常是由5～31個(gè)氨基酸構(gòu)成的分子量較小的活性肽。小分子多肽具有如下優(yōu)點(diǎn)：與抗體相比，克服了抗體存在的異源性問題；分子量較小，易通過生理屏障，有效滲透組織，親和力高，確保可以高效的濃聚配體；易化學(xué)合成，成本低。

生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)，在許多腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管中的表達(dá)水平相對(duì)較高。這為開發(fā)選擇性靶向SSTR特異性位點(diǎn)的各種細(xì)胞毒性偶聯(lián)藥物提供了一種新的思路。一些有效的化療藥物如喜樹堿(CPT)、甲氨蝶呤(MTX)、紫杉醇(PTX)和多柔比星(DOX)已與生長(zhǎng)抑素(SST)類似物完成偶聯(lián)，相應(yīng)的藥物目前正處于臨床研究階段。

這些SSTR偶聯(lián)物將化療藥物輸送到受體特異性位點(diǎn)，增強(qiáng)抗腫瘤功效，減少對(duì)正常組織的毒副作用，并在一定程度上克服多種耐藥性，在癌癥治療上具有非常明顯的優(yōu)勢(shì)。

胰腺癌是所有癌癥中生存率相對(duì)最低的癌癥，其手術(shù)切除率低、預(yù)后差、病死率高。多年來(lái)，胰腺癌的治療沒有過大的進(jìn)展，也是患者預(yù)后差的重要原因之一。

吉西他濱是目前胰腺治療較為常用的化療藥物。但是因?yàn)闆]有實(shí)現(xiàn)靶向性治療，吉西他濱本身對(duì)正常細(xì)胞的損害較大，因此用藥量受到了很大的限制，患者的耐藥性以及治療效果也均不是很理想。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的是提供針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體的靶向多肽偶聯(lián)藥物及其應(yīng)用。

本發(fā)明第一方面提供針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體的多肽偶聯(lián)藥物，其結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，X1選自Phe、D-Phe、Tyr和D-Tyr中的一種。

本發(fā)明第二方面提供所述針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體的多肽偶聯(lián)藥物作為癌癥特異性靶向治療藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明第三方面提供一種癌癥特異性靶向治療的藥物組合物，其包括所述多肽偶聯(lián)藥物或其組合。