[發(fā)明專利]喹唑啉衍生物在制備防治砷致肝損傷藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210084671.5
• 申請日: 2022-01-25
• 公開（公告）號: CN114224893B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 駱衡;楊和平;徐必學(xué);程莎;余佳
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（貴州醫(yī)科大學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61P1/16;A61P39/02
• 代理公司: 廣州瑞之凡知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44514
• 代理人: 黃愛君

本發(fā)明提供喹唑啉衍生物在制備防治砷致肝損傷藥物中的用途，所述喹唑啉衍生物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示。本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明從體內(nèi)、體外水平，對砷中毒細(xì)胞模型及染毒小鼠進(jìn)行喹唑啉衍生物的干預(yù)，探討喹唑啉衍生物對砷致肝損傷的預(yù)防和保護(hù)作用，提供喹唑啉衍生物在制備防治砷致肝損傷藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及喹唑啉衍生物在制備防治砷致肝損傷藥物中的用途。

背景技術(shù)

砷(As)作為一種自然存在的環(huán)境毒物和致癌物，很容易通過食物、水和職業(yè)污染進(jìn)入人類和動物體內(nèi)，導(dǎo)致多器官系統(tǒng)損害。目前，全世界有超過2億人口面臨飲水中砷含量超標(biāo)的問題，導(dǎo)致大量砷中毒現(xiàn)象，尤其以落后的發(fā)展中國家為主要發(fā)生地。在我國貴州和陜西兩省，還存在較多的燃煤污染型地方性砷中毒現(xiàn)象。

肝臟作為砷的主要代謝和解毒器官，在其代謝過程中可高濃度潴留，從而導(dǎo)致肝臟病變，如肝功能異常、肝腫大、肝纖維化、肝硬化甚至發(fā)生癌變等不同程度的肝臟疾病，成為砷致死的主要原因之一。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)：氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化是砷引起肝臟損傷的致病因素，砷在肝臟代謝中可產(chǎn)生大量的自由基和非自由基產(chǎn)物，引起肝細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使細(xì)胞膜和細(xì)胞器結(jié)構(gòu)破壞，膜流動性失常；大量肝細(xì)胞內(nèi)酶(ALT、AST)釋放入血，并可使清除自由基酶(SOD、GPX)耗竭，肝細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重，谷胱甘肽(GSH)活力水平降低，丙二醛(MDA)水平增加，導(dǎo)致肝功能異常，脂肪代謝紊亂。

喹唑啉類化合物(quinzoline)是一類含氮類雜環(huán)化合物，其普遍存在于自然界中。喹唑啉的環(huán)結(jié)構(gòu)是多種生物堿的骨架，不同結(jié)構(gòu)的喹唑啉類化合物可能具備不同的功效，達(dá)克替尼、吉非替尼、多沙唑嗪等藥物以喹唑啉為藥效基團(tuán)，分別具備優(yōu)良的抗腫瘤、抗高血壓等功效。喹唑啉類化合物具有低毒、高效、作用方式獨(dú)特且易于改造等優(yōu)點(diǎn)，已成為藥物化學(xué)、藥理學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

喹唑啉類化合物在抗腫瘤、抗高血壓、抗瘧疾、抗菌消炎、抗結(jié)核、殺蟲、除草等領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用，尚未見喹唑啉在防治肝損傷方面的報道。

發(fā)明內(nèi)容

為豐富現(xiàn)有技術(shù)，擴(kuò)大喹唑啉類化合物的應(yīng)用范圍，本發(fā)明在前期研究構(gòu)建和篩選得到式Ⅰ所示的喹唑啉衍生物的基礎(chǔ)上，從體內(nèi)、體外水平，對砷中毒細(xì)胞模型及染毒小鼠進(jìn)行喹唑啉衍生物的干預(yù)，探討喹唑啉衍生物對砷致肝損傷的預(yù)防和保護(hù)作用，提供喹唑啉衍生物在制備防治砷致肝損傷藥物中的用途。

本發(fā)明的目的將通過下面的詳細(xì)描述來進(jìn)一步說明。

本發(fā)明提供喹唑啉衍生物在制備防治砷致肝損傷藥物中的用途，所述喹唑啉衍生物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

在本發(fā)明中，該喹唑啉衍生物的代號為KZL-047，在部分說明書附圖中，進(jìn)一步簡化為KZL。

優(yōu)選地，所述砷為亞砷酸鈉。

更優(yōu)選地，所述肝損傷包括：肝功能異常、肝腫大、肝纖維化、肝硬化、肝癌變。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果包括：本發(fā)明從體內(nèi)、體外水平證實(shí)了式Ⅰ所示喹唑啉衍生物(KZL-047)在防治砷致肝損傷方面的功效，提供喹唑啉衍生物在制備防治砷致肝損傷藥物中的用途。本發(fā)明通過構(gòu)建砷中毒細(xì)胞模型并進(jìn)行KZL-047的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)KZL-047可緩解亞砷酸鈉介導(dǎo)的肝細(xì)胞生長抑制活性，可緩解亞砷酸鈉誘導(dǎo)的L-02細(xì)胞凋亡。本發(fā)明通過構(gòu)建砷中毒小鼠模型并進(jìn)行KZL-047的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)KZL-047可預(yù)防和治療SA導(dǎo)致的小鼠肝損傷。

附圖說明

圖1不同濃度的KZL-047對L-02細(xì)胞生長的影響結(jié)果圖。