[發明專利]一種雙重響應型聚合物前藥膠束及其制備方法

在審

• 申請號: 202210077180.8
• 申請日: 2022-01-24
• 公開（公告）號: CN114377151A
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 陳立江;郝俊旭;王驚雷;王大壯;曹蓮蕊;沈超
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/704;A61K47/59;A61K47/60;A61K47/64;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 羅瑩

本發明涉及一種雙重響應型聚合物前藥膠束及其制備方法，屬于高分子化學領域及藥物制劑領域。運用分子動力學模擬中的結構優化、退火、動力學模擬等方法從疏水性聚合物中篩選出與藥物作用最強的、最理想的材料，選擇聚乙二醇單甲醚作為親水端，連接含有二硫鍵的氧化還原片段，再以酰胺鍵連接藥物構成了聚合物前藥，最終將聚合物前藥進一步物理負載游離的藥物，制備成為雙重響應型聚合物前藥膠束。本發明制備的聚合物前藥膠束mPEG?PLGA?SS?DOX/DOX，載藥量與包封率良好，具有pH敏感與氧化還原雙重敏感釋藥的特性，展現出比單重敏感更高的釋放藥物能力。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域與高分子化學領域，具體涉及一種雙重響應型聚合物前藥膠束 及其制備方法。

背景技術

兩親性聚合物被廣泛應用于疏水給藥。在水中自組裝形成的核殼納米顆粒。其中疏水的 核心由裝載的疏水藥物構成，而親水的外殼在外部與水接觸。聚合物膠束因其結構簡單、大 小可調、易于修飾和制備等優點，可以使用配體修飾膠束的表面。膠束可通過增強滲透性和 滯留效應(Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR)被動聚集在腫瘤部位并可通過受 體/配體修飾主動靶向腫瘤。在臨床使用的納米藥物中，聚合物膠束已經呈現出獨具一格的優 勢，通過負載各種含有生物活性的物質，能夠克服多種生物體內的藥物遞送障礙，起到多種 多樣的治療效果。

刺激響應型聚合物膠束也是研究的重點。pH敏感膠束已成為一種多功能藥物傳遞系統， 可在低pH值的細胞外或細胞內環境中加速藥物釋放。腫瘤細胞外基質、核內體(pH＝5.5-6.0) 和溶酶體(pH＝4.5-5.0)具有不同的酸性環境。制備pH敏感聚合物膠束，第一種方法是連接 疏水性和親水性塊腙、縮醛、酮、亞胺、酯酰胺乙烯基醚和其他碎片，可以在低pH下可降 解的片段進行連接；第二種方法是利用pH響應性材料構建嵌段模塊，如poly(氨基酸)，poly (β-氨基酯)等，它們在pH變化時觸發電荷轉換，聚合物鏈的性質發生改變，引起膠束核殼 結構變化釋放藥物。一些研究人員制備了縮醛聯聚乙二醇(Mn＝5000)和聚乳酸膠束及負載 紫杉醇clitaxel(PTX)。膠束在腫瘤環境(pH 6.5-5.5)中解體，以提高各種載藥或偶聯化療 藥物在癌癥治療中的療效。

氧化還原敏感的膠束依靠二硫鍵在腫瘤細胞中谷胱甘肽(GSH)濃度高時降解，導致膠 束解體并釋放載藥。腫瘤組織中谷胱甘肽的濃度是正常組織的5倍。制備氧化還原敏感膠束 的主要方法是通過谷胱甘肽(GSH)敏感鍵(二硫化物鍵)將親疏水部分連接成兩親聚合物。 含氧化還原敏感片段的膠束結構在血液循環中是穩定的。一些研究人員制備了還原敏感的吉 西他濱藥物前聚合物，在10mM的二硫蘇糖醇(DTT)下藥物釋放速度較快。與游離吉西他 濱相比，還原敏感膠束對人胰腺癌細胞的細胞毒性更大。

分子動力學(Molecular Dynamics,MD)模擬是一種從動態系統預測分子結構和功能特性 的技術，以評估生物體(如蛋白質、核酸)大分子結構與小分子配體之間的相互作用。它也 被用來研究納米粒子的結構及其形成的原子細節。可以模擬藥物與聚合物載體之間的動態相 互作用，評價和篩選聚合物材料。

耗散粒子動力學(Dissipative particle dynamics,DPD)方法是一種介觀計算模擬方法，與 聚合物自組裝行為的時間尺度一致。許多研究表明，DPD模擬可以預測藥物載體的自組裝行 為，也可以用來定性和粗略量化納米粒子的載藥能力。

阿霉素(DOX)是常用一線化療藥物，具有極強的藥理活性，抗腫瘤譜廣，對乳腺癌、肺癌等多種實體腫瘤均具有顯著療效，其作用機制主要是阿霉素分子嵌入DNA，抑制核酸的合成。因此，構建一種新型雙重響應型遞藥系統，使阿霉素在腫瘤組織能更加高效的釋放，阿霉素減少在正常組織的分布，降低藥物不良反應，延緩藥物在體內釋放，有效提高阿霉素的療效是十分必要的。

發明內容