[發(fā)明專利]一種(R)-2-(4-甲氧芐基)-4-亞甲基-1-對甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210066382.2
• 申請日: 2022-01-20
• 公開（公告）號: CN114349699A
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發(fā)明（設計）人: 葉艷影;崔蕊;王誠;雷正
• 申請（專利權）人: 葉艷影
• 主分類號: C07D221/00
• 分類號: C07D221/00
• 代理公司: 廣州致信偉盛知識產(chǎn)權代理有限公司 44253
• 代理人: 黃爍

本發(fā)明公開了一種(R)?2?(4?甲氧芐基)?4?亞甲基?1?對甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法。本合成方法以(S,E)?N?(2?(4?甲氧苯基)亞乙基)?叔丁基亞砜為起始原料，通過aza?reformatsky反應、還原反應（將酯鍵還原為醇）、取代和閉環(huán)反應、水解和取代反應，最終得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明的方法具有收率高、反應條件不苛刻、工序步驟少等優(yōu)點，具有工業(yè)化放大生產(chǎn)的潛力。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術領域，特別是涉及一種(R)-2-(4-甲氧芐基)-4-亞甲基-1-對甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法。

背景技術

(-)-aphanorphine是從淡水藍綠海藻中分離出來的海洋生物堿，它與其他具有生物活性的苯嗎啡類生物堿有相同的結(jié)構(gòu)特征，是一個極具鎮(zhèn)痛活性潛力的化合物。

文獻《Enantiocontrolled Synthesis of (-)-9-epi-Pentazocine and (-)-Aphanorphine》Org. Lett. 2008,Vol10,No.12,2457-2460公開了(-)-aphanorphine 的合成方法，其中包括一個關鍵的中間體(R)-2-(4-甲氧甲苯基)-4-甲烯基-1-對甲苯磺酰基四氫吡咯的合成。但是，該方法的成吡咯環(huán)的關鍵步驟中使用了較貴的金屬元素催化劑銦，而本發(fā)明避免使用昂貴的過渡金屬元素，降低了成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供一種(R)-2-(4-甲氧芐基)-4-亞甲基-1-對甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，具有收率高、反應條件不苛刻、工序步驟少等優(yōu)點，具有工業(yè)化放大生產(chǎn)的潛力。

本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：

一種(R)-2-(4-甲氧芐基)-4-亞甲基-1-對甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，包括以下步驟：

步驟1：以(S,E)-N-(2-(4-甲氧苯基)亞乙基)-叔丁基亞砜（化合物1）為起始原料，與2-溴甲基丙烯酸酯乙酯（化合物2）反應得到(R)-4-｛[(S)-叔丁亞磺酰基]胺｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亞甲基戊酸乙酯（化合物3）；

步驟2：(R)-4-｛[(S)-叔丁亞磺酰基]胺｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亞甲基戊酸乙酯通過還原反應得到(S)-N-[(R)-4-(羥甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-戊-4-烯-2-取代]-叔丁基亞磺酰胺（化合物4）；

步驟3：(S)-N-[(R)-4-(羥甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-戊-4-烯-2-取代]-叔丁基亞磺酰胺與甲基磺酰發(fā)生取代反應得到中間體(R)-4-｛[(S)-叔丁亞磺酰基胺基｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亞甲基戊烴甲磺酸酯（化合物4-1），再進行閉環(huán)反應得到(R)-1-[(S)-叔丁亞磺酰基] -2-(4-甲氧芐基)-4-亞甲基吡咯烷（化合物5）；

步驟4：(R)-1-[(S)-叔丁亞磺酰基]-2-(4-甲氧芐基)-4-亞甲基吡咯烷在酸性條件下叔丁基亞磺酰胺鍵水解得到(R)-2-(4-甲氧基芐基)-4-亞甲基吡咯烷（化合物5-1），再與對甲基苯磺酰氯進行取代反應得到

(R)-2-(4-甲氧芐基)-4-亞甲基-1-對甲苯磺酰基吡咯烷（化合物6）。

具體的：

步驟1中，反應試劑為鋅粉（Zn）、氯化鋰（LiCl），溶劑為N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。作為本發(fā)明申請的關鍵步驟，第一步中，通過aza-reformatsky反應的高手性準確性，利用分子自身手性硫原子的誘導能夠準確制備得到預設手性的目標產(chǎn)物，反應溫度范圍是-10~10℃。

步驟2中，還原劑為二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）或四氫鋁鋰中，溶劑為二氯甲烷（DCM）、四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種，反應溫度范圍是-78℃~-60℃。