[發(fā)明專(zhuān)利]靶向肽修飾的包裹藥物的磁性脂質(zhì)體及其制法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210042862.5
• 申請(qǐng)日: 2022-01-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114306649A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳文利;黃文韜;張禮松;陳光需
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣東智達(dá)伊諾為科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K49/14
• 分類(lèi)號(hào): A61K49/14;A61K49/18;A61K49/00;A61K31/436;A61K47/62;A61K47/69;A61P9/10
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 郭煒綿

本申請(qǐng)公開(kāi)了一種靶向肽修飾的包裹藥物的磁性脂質(zhì)體的制法及其用途。本發(fā)明的磁性脂質(zhì)體，其中包裹超小超順磁性氧化鐵和藥物，其表面修飾靶向多肽VHPKQHR和熒光素；所述的藥物為治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，優(yōu)選雷帕霉素、他汀類(lèi)藥物或二甲雙胍中的一種以上。本發(fā)明的多功能磁性脂質(zhì)體，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有良好的靶向成像效果、體內(nèi)靶向治療效果和延長(zhǎng)Rap治療劑循環(huán)時(shí)間的特點(diǎn)，這實(shí)現(xiàn)了早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的診治一體化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種靶向肽修飾的包裹藥物的磁性脂質(zhì)體及其制法和用途。

背景技術(shù)

動(dòng)脈粥樣硬化是由局部動(dòng)脈壁內(nèi)皮下脂質(zhì)(尤其是膽固醇)過(guò)度蓄積引起的慢性心血管疾病。動(dòng)脈粥樣硬化的早期診斷和治療是有效降低動(dòng)脈粥樣硬化危害的手段。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展相當(dāng)復(fù)雜，包括脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和免疫功能障礙。其中，疾病的早期階段以血管內(nèi)皮功能障礙為特征。疾病發(fā)生過(guò)程中白細(xì)胞被募集到內(nèi)皮并表達(dá)促炎細(xì)胞因子。促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面血管細(xì)胞粘附分子1(VCAM-1)的表達(dá)上調(diào)。粘附分子VCAM-1的表達(dá)在動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期就發(fā)生了，因此可作為有用的成像生物標(biāo)志物用于早期動(dòng)脈粥樣硬化疾病的診斷。

常用的主動(dòng)靶向劑主要有多肽類(lèi)、抗體類(lèi)、小分子類(lèi)和蛋白質(zhì)類(lèi)。多肽靶向藥物具有穩(wěn)定性高、安全性強(qiáng)、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙層組成的自組裝結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)雙分子層內(nèi)部包裹親水性的超小超順磁性氧化鐵納米粒子USPIO(Fe₃O₄)，脂質(zhì)雙分子層之間可以運(yùn)輸各種疏水性活性物質(zhì)和生物分子。脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)在被制成抗腫瘤藥物、抗心腦血管疾病藥物、抗精神病藥物、抗菌藥物和疫苗的過(guò)程中具有顯著進(jìn)展，其表現(xiàn)出緩釋可控、生物相容性好、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)。

動(dòng)脈粥樣硬化是最重要的心腦血管疾病之一。用于診斷動(dòng)脈粥樣硬化的主要方法是計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、超聲和核磁共振成像(MRI)。其中，MRI是一種強(qiáng)大的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形態(tài)成像技術(shù)，因其無(wú)損傷和軟組織分辨率高而得到更廣泛的應(yīng)用。然而，由于早期動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域的形態(tài)不明顯，因此不易檢測(cè)，提高特定組織與周?chē)M織的對(duì)比度將有利于解決這個(gè)問(wèn)題。

因此，設(shè)計(jì)選擇性結(jié)合動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的表面受體，以準(zhǔn)確診斷斑塊的MRI造影劑是非常重要的。大量聚集的造影劑的加入將減少病變部分的弛豫時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)明顯的對(duì)比度增強(qiáng)。超高視場(chǎng)T2 MRI以其高分辨率和高檢測(cè)精度逐漸引起了生物材料研究和臨床診斷的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種靶向肽修飾的包裹藥物的磁性脂質(zhì)體及其制備方法和用途，該脂質(zhì)體不僅包裹了造影劑USPIO和低劑量治療藥物，還有靶向到斑塊的VHPKQHR(VHP)肽和熒光試劑，可用于靶向成像及斑塊治療。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種磁性脂質(zhì)體，其中包裹超小超順磁性氧化鐵(USPIO)和藥物，其表面修飾靶向多肽VHPKQHR和熒光素；

所述的藥物為治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，優(yōu)選雷帕霉素、他汀類(lèi)藥物或二甲雙胍中的一種以上；雷帕霉素通過(guò)阻斷哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR)的激活來(lái)抑制泡沫細(xì)胞的形成(這是動(dòng)脈粥樣硬化的早期跡象)；

所用到的熒光素為結(jié)合熒光素的磷脂分子，優(yōu)選二棕櫚酰基磷酸乙醇胺-異硫氰酸熒光素(Dipalmitoyl Phosphoethanolamine-Fluoresceine Isothiocyanate，DSPE-FITC)。

上述磁性脂質(zhì)體的制備方法，包括以下步驟：

(1)將牛血清白蛋白(BSA)加入U(xiǎn)SPIO溶液中，冰浴下攪拌至少6小時(shí)，獲得的USPIO-BSA溶液；BSA的加入使USPIO穩(wěn)定地分散，不易團(tuán)聚；