[發明專利]辣椒素類衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 202210040664.5
• 申請日: 2022-01-14
• 公開（公告）號: CN114249669B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 蔣能;顏志明;謝貌;湯春麗;農積文;鐘國琿
• 申請（專利權）人: 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/02;A61P39/06;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一系列辣椒素類衍生物及其合成方法和應用。申請人的試驗結果表明，本發明提供的辣椒素類衍生物具有良好的抗氧化活性和神經保護作用，有望用于治療神經退行性疾病，具有很好的潛在藥用價值。辣椒素類衍生物的結構如下述式3、4和5所示：其中，Rsupgt;1/supgt;為羥基或甲氧基，Rsupgt;2/supgt;為羥基，n＝2～15。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及辣椒素類衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

抗氧化劑被定義為在低濃度下延遲、防止或抑制對目標分子的氧化損傷的物質。從食用植物中發現天然抗氧化劑具有重要的藥用和營養價值。因此，大量食用植物被篩選為抗氧化劑的潛在來源。例如，辣椒不僅在食品領域用作調味劑，而且還是抗氧化劑的重要來源化學物質。新鮮辣椒是維生素A和C以及中性和酸性酚類化學物質的極好來源，它們是許多植物中發現的天然抗氧化劑。辣椒屬由200多個品種組成，根據Scoville的“Hea”單位分類，從非常辣的哈瓦那辣椒到甜椒。辣椒中的辛辣成分主要來自辣椒素(8-甲基-N-香草醛-6-壬酸)、二氫辣椒素、北基二氫辣椒素、高二氫辣椒素、高辣椒素等，統稱為辣椒素類。辣椒素的三個結構特征是受體作用的關鍵，包括親脂性部分(辣椒素的壬烯基，可以被烷基/烯基鏈取代)、極性頭(3-甲氧基-4-羥基芐基)和接頭(辣椒素的酰胺)。Kogure等人(Biochimica?et?Biophysica?Acta(BBA)-General?Subjects,1573(1),84-92.)提出辣椒素的酚羥基與自由基清除無關，認為自由基清除位點是C7-芐基碳，乙酰胺的存在對于自由基從辣椒素的C7-芐基碳中獲得氫具有重要意義。岡田等人(Journal?of?the?AmericanOil?Chemists'Society,87(12),1397-1405.)報道辣椒素的自由基清除位點不依賴于C7-芐基碳和乙酰胺，而是依賴于辣椒素的酚羥基，并表明辣椒素的抗氧化位點是2-甲氧基-4-甲基-苯酚。

在體內，自由基可以通過正常的生理反應產生。自由基是一種含有一個或多個孤電子的物質，由于具有不完整的電子殼層，它具有高反應性并參與各種生理反應?；钚匝?ROS)是氧的活性形式，主要包括含氧自由基和易形成自由基的過氧化物，如氫(H₂O₂)、超氧化物(O₂^-)、羥基自由基(·OH)等。氧氣參與高能電子轉移并通過氧化磷酸化產生大量ATP，為正常生理反應提供能量。此外，機體也不斷受到ROS的氧化攻擊。在正常生理條件下，細胞中產生的ROS會被抗氧化酶(如過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等)持續清除，使生物體保持穩定的氧化-還原系統平衡。氧化應激的發生是由于ROS的產生與身體抵消其影響的能力之間的不平衡。高濃度的ROS，包括羥基、過氧化氫和超氧化物，可能對生物系統的脂質、蛋白質和DNA造成損傷，導致組織損傷和白內障、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、神經退行性疾病、癌癥、糖尿病和肌肉減少癥。

神經退行性疾病被認為與神經元或其髓鞘的丟失有關，它們會隨著時間的推移而惡化并出現功能障礙。氧化應激與神經退行性疾病的發生和發展密切相關，包括帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥。大腦耗氧量高，會產生大量的ROS。大腦雖然具有抗氧化防御機制，但主要由谷胱甘肽、維生素E、褪黑激素和抗氧化酶組成，其抗氧化能力非常有限，所以大腦比其他組織更容易受到氧化損傷(J?Agric?Food?Chem,56(9),3350-3356.)。因此，抗氧化劑可能有益于治療神經退行性疾病。

蛋白激酶B(Akt)參與許多生理過程。特別是，它在被上游PI3K信號激活后在細胞增殖和存活中發揮重要作用。在ROS刺激的細胞中，Akt和Bcl-2受到抑制，Bax水平上調，從而降低線粒體膜電位(MMP)，增加膜的通透性，釋放細胞色素C，然后激活凋亡程序。因此，激活Akt和抑制Bax/Bcl-2水平是挽救和逆轉ROS促進的神經元細胞死亡的有效策略。