[發明專利]一種制備或純化瑞戈非尼的方法

在審

• 申請號: 202210015410.8
• 申請日: 2022-01-07
• 公開（公告）號: CN114315710A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 李德峰;張波;陳安豐;余俊
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種制備或純化瑞戈非尼的方法，其中將瑞戈非尼在有機溶劑中析晶得到瑞戈非尼，所述瑞戈非尼的結構式如式I所示。本發明的方法反應條件溫和、操作簡便、成本低、收率高、純度高、雜質含量低、污染小、適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種制備或純化瑞戈非尼的方法。

背景技術

瑞戈非尼(Regorafenib)，化學名4-(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰)氨基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，是由拜耳公司開發的轉移性結直腸癌的治療藥物，其結構如式I所示：

對于瑞戈非尼的制備或純化，目前已報到的方法主要有以下幾種：

拜耳公司公開的專利申請CN102947271A報道了式I所示化合物的制備方法，合成路線如下：

該方法先使用乙酰氯將瑞戈非尼轉化為瑞戈非尼鹽酸鹽，再使用NaOH水溶液/丙酮體系進行游離后，添加瑞戈非尼一水合物的晶種，再降溫析出，得到瑞戈非尼一水合物，所得到的瑞戈非尼一水合物在高溫、減壓條件下干燥才得到瑞戈非尼；該方法操作復雜，使用NaOH水溶液在較高的溫度下析晶，易導致瑞戈非尼中的酰胺鍵等發生水解，降低產物收率，產生雜質，降低產品純度，析晶過程中還需要加入晶種誘導，且該方法中析出的固體為瑞戈非尼一水合物，后續還需要通過高溫減壓條件干燥才能脫去結晶水轉變為瑞戈非尼，步驟繁瑣、能耗較高。因此，不利于瑞戈非尼的大量工業化生產。

專利申請CN110183377A報道了式I所示化合物的制備方法，合成路線如下：

該方法中使用10％稀鹽酸將瑞戈非尼轉化為瑞戈非尼鹽酸鹽，使用氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液游離后通過乙酸乙酯提取，發明人在研究中發現部分雜質也會先成鹽，再游離后進入乙酸乙酯相中，使得所得瑞戈非尼的純度不高，雜質含量較高。

因此，需要開發一種操作簡便、純度高、雜質含量低的制備瑞戈非尼的方法，對原料藥的工業生產具有重要意義。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供一種制備瑞戈非尼的方法，其中，使用含堿的有機溶劑游離瑞戈非尼酸鹽，并在有機溶劑中析晶得到瑞戈非尼，即游離析晶步驟；

在一些具體實施方案中，所述有機溶劑選自醇、乙酸乙酯、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、四氫呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、N,N-二甲基甲酰胺等中的一種或多種，優選地，所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六環、四氫呋喃、醇中的一種或多種，進一步優選地，所述有機溶劑選自四氫呋喃、醇中的一種或兩種混合物；

在一些具體實施方案中，所述酸鹽優選為無機酸鹽、羧酸鹽、磺酸鹽中的一種或多種；

在一些具體實施方案中，所述無機酸鹽進一步優選為氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、碳酸鹽、重碳酸鹽中的一種或多種；

在一些具體實施方案中，所述羧酸鹽進一步優選為甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、水楊酸鹽、扁桃酸鹽、乳酸鹽中的一種或多種；

在一些具體實施方案中，所述磺酸鹽進一步優選為甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽中的一種或多種；

在本發明中，所述堿為能溶于有機溶劑中的堿；優選的所述堿為氨、取代或未取代的有機胺、取代或未取代的脒類、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的胍、取代或未取代的嗎啉、取代或未取代的哌啶、堿金屬堿中的一種或多種；