[發明專利]一種三磷酸腺苷二鈉的三水合物晶體及其制備方法

在審

• 申請號: 202210006921.3
• 申請日: 2022-01-05
• 公開（公告）號: CN114539338A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 鄭新華;李娟
• 申請（專利權）人: 蘇州賾文醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/20
• 分類號: C07H19/20;C07H1/06;A61P25/00;A61K31/7076
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;高一平

本發明提供了三磷酸腺苷二鈉三水合物晶體及其制備方法。具體地，本發明提供了如式I所示的化合物的晶體，所述的晶體為三水合物晶體。本發明的晶體穩定性高，制備工藝簡單、收率高、適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種三磷酸腺苷二鈉的三水合物晶體及其制備方法。

背景技術

三磷酸腺苷二鈉，化學名：腺嘌呤核苷-5’-三磷酸酯二鈉鹽，分子式：C₁₀H₁₄N₅Na₂O₁₃P₃，分子量為551.09，結構式如下所示。

三磷酸腺苷二鈉屬于核苷酸的衍生物，是一種輔酶，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸、核苷酸代謝。三磷酸腺苷二鈉可以穿透血腦屏障，提高神經細胞膜性結構穩定性和重建能力，促進神經生長。臨床用于因組織損傷、細胞酶活力下降所致的各種疾病。

專利200710019776.8公開了一種三磷酸腺苷二鈉的生產方法，采用氧化磷酸化的方法，具體包括反應、滅活、樹脂純化、脫色、超濾、結晶等步驟，工藝收率高，便于工業化生產，操作簡便，安全環保。

專利201410333710.6公開了一種三磷酸腺苷二鈉的生產方法，采用其中腺苷和三氯氧磷在三乙酯溶劑中磷酸化反應，然后經過水解、靜置分層、結晶、脫色、過濾、漂洗、烘干制得成品。本發明反應速率快、反應時間短、產品純度高、產品晶形好。

專利201910991570.4公開了一種3.5水三磷酸腺苷二鈉化合物及制法，該化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示在5.9°，11.7°，14.1°，17.3°，18.9°，23.3°，27.4°處顯示出特征衍射峰，但按照此方法重復實驗，并未得到產物3.5水三磷酸腺苷二鈉化合物。

同一種藥物，晶型不同，其穩定性、吸濕性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用會產生一定影響。目前市場上的三磷酸腺苷二鈉原料藥穩定性較差，結晶性低，易吸濕，制備工藝復雜，不利于工業化生產和儲存。本方案得到了一種不同于現有技術的三磷酸腺苷二鈉的三水合物晶體，并經過實驗對比發現，該三磷酸腺苷二鈉的三水合物晶體具有穩定性好、純度高的優點，并且制備工藝簡單，易于重復，適于工業化生產和原料藥儲存。

發明內容

本發明的目的是提供一種穩定性好、純度高的三磷酸腺苷二鈉的三水合物晶體，以滿足藥物開發和應用的需要。

本發明的第一方面，提供了一種式I所示化合物的三水合物晶體，所述的晶體為三磷酸腺苷二鈉三水合物晶體，且所述的晶體具有2個或2個(3個，4個或5個)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：17.2°±0.2°、5.6°±0.2°、18.7°±0.2°、23.1°±0.2°、11.5°±0.2°，

在另一優選例中，所述的晶體還具有1個或1個以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：13.9°±0.2°、27.3°±0.2°、15.2°±0.2°、26.8°±0.2°、29.6°±0.2°、21.4°±0.2°、25.6°±0.2°、21°±0.2°、15.7°±0.2°、31°±0.2°、25°±0.2°、30.6°±0.2°、26.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.2°±0.2°、28.6°±0.2°、33.6°±0.2°、36.6°±0.2°、34°±0.2°、33.1°±0.2°、38.8°±0.2°、37.2°±0.2°、39.7°±0.2°。