[發明專利]經改造T細胞受體和使用方法

在審

• 申請號: 202180049915.X
• 申請日: 2021-05-17
• 公開（公告）號: CN116322715A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 余嘉誠;潘科
• 申請（專利權）人: 得克薩斯州大學系統董事會
• 主分類號: A61K35/17
• 分類號: A61K35/17
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 張珊珊;韓曉帆

本公開內容提供了經改造T細胞受體(TCR)、包含TCR的細胞以及制備和使用TCR的方法。本公開內容涉及特異性識別MAGE?A4抗原的癌睪丸(CT)抗原的TCR。因此，本公開內容的一些方面涉及經改造T細胞受體(TCR)、編碼TCR的核酸以及包含所述核酸和TCR的細胞。還提供了包含本公開內容的細胞、核酸或經改造TCR的組合物，制備所述細胞的方法以及將本公開內容的實施方案用于治療性治療的方法。

發明背景

本申請要求于2020年5月18日提交的美國臨時申請號63/026,445的優先權權益，該申請在此通過引用整體并入。

發明領域

本發明涉及癌癥治療領域。

背景技術

過繼性T細胞治療是一種用于癌癥的潛在強效治療，其通過對天然T細胞進行遺傳修飾以使它們具有腫瘤特異性并提高它們破壞腫瘤細胞的能力。經遺傳修飾的T細胞能夠表達嵌合抗原受體(chimeric?antigen?receptor，CAR)或T細胞受體(T-cell?receptor，TCR)，這在多項臨床試驗中顯示出令人印象深刻的結果。TCR經改造T(TCR-T)細胞已顯示出針對腫瘤的巨大前景。TCR的效力取決于它們與肽-主要組織相容性復合體(peptide-majorhistocompatibility?complex，pMHC)的相互作用，所述復合體由與MHC結合的肽形成。胞內抗原被切割成肽鏈，并由MHC分子呈現，以形成pMHC。待由I類MHC蛋白表達的胞質蛋白(其中大多數為缺陷型核糖體翻譯產物)通過蛋白水解被切割成肽鏈。然后，這些肽與I類MHC蛋白結合，所述I類MHC蛋白在所有有核細胞的細胞表面上表達。一些細胞(稱為抗原呈遞細胞(antigen-presenting?cell，APC))表達II類MHC蛋白。它們通過內吞作用將外來物質蛋白內化，并將所述外來物質蛋白切割成肽鏈，以與來自T細胞的II類MHC蛋白T細胞受體結合，其必須與患者的人白細胞抗原(human?leukocyte?antigen，HLA)等位基因匹配，識別這些pMHC并導致癌細胞殺傷。(人I類MHC蛋白從3個基因區域表達：HLA-A、HLA-B和HLA-C，并且人II類MHC蛋白也從3個基因區域表達：HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ。)需要針對癌癥特異性抗原并可用于治療癌癥的TCR的改造。

發明內容

本公開內容提供了經改造T細胞受體(TCR)、包含TCR的細胞以及制備和使用TCR的方法。本公開內容涉及特異性識別MAGE-A4(MA4-230，GVYDGREHTV(SEQ?ID?NO：35))和(MA4-286，KVLEHVVRV(SEQ?ID?NO：36))的癌睪丸(cancer?testis，CT)抗原的TCR。因此，本公開內容的一些方面涉及包含TCRα(TCR-a)可變區的多肽，所述TCRα(TCR-a)可變區包含含有與LVVEGNRDDKII(SEQ?ID?NO：9)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的CDR3。另一些方面涉及包含TCRβ(TCR-b)可變區的多肽，所述TCRβ(TCR-b)可變區包含含有與ASPPTPSSYNEQF(SEQ?ID?NO：16)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的CDR3。在另一些多肽方面中，本公開內容涉及包含TCRα(TCR-a)可變區的多肽，所述TCRα(TCR-a)可變區包含含有與AVGSMDSNYQLI(SEQ?ID?NO：25)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的CDR3。另一些方面涉及包含TCRβ(TCR-b)可變區的多肽，所述TCRβ(TCR-b)可變區包含含有與ASSQERTWPYNEQF(SEQ?ID?NO：30)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的CDR3。