[發(fā)明專利]用于治療SARS-CoV-2的組合物和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202180034580.4
• 申請(qǐng)日: 2021-05-25
• 公開（公告）號(hào): CN115916213A
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡建倧;余波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 胡建倧;余波
• 主分類號(hào): A61K31/56
• 分類號(hào): A61K31/56
• 代理公司: 北京同恒源知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11275
• 代理人: 王維綺

本發(fā)明提供了用于治療SARS?CoV?2的組合物和方法。芐普地爾和三氟拉嗪有效抑制SARS?CoV?2感染。芐普地爾和三氟拉嗪的EC₅₀值分別為7.13μM和7.7μM。此外，使用與瑞德西韋的藥物組合顯著地增強(qiáng)芐普地爾介導(dǎo)的SARS?CoV?2感染的抑制。

背景技術(shù)

本發(fā)明所公開的主題提供了用于治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的組合物和方法，SARS-CoV-2目前是近世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)界面臨的最大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。盡管存在多種公共衛(wèi)生措施(Colbourn?T,2020；Cowling?BJ等人，2020；Prem?K等人，2020)，但仍迫切需要治療感染SARS-CoV-2的患者并且使死亡率降到最低、降低對(duì)重癥加強(qiáng)護(hù)理病房和衛(wèi)生系統(tǒng)的壓力、并且最優(yōu)地減少后續(xù)病毒傳播的有效藥理學(xué)療法。

在過去二十年中，SARS冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)在疫區(qū)從動(dòng)物傳播到人類，引起嚴(yán)重呼吸道疾病SARS和MERS。近年來發(fā)現(xiàn)了另一種冠狀病毒(COVID-19)。正如由SARS-CoV和MERS-CoV引起的疾病，COVID-19的主要表型是嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(de?Wit?E等人，2016；Huang?C等人，2020)。

SARS-CoV-2通過稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2(ACE2)的細(xì)胞受體進(jìn)入宿主細(xì)胞，ACE2為I型跨膜金屬肽酶，具有含有其鋅配位催化位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(胞外域)(Tipnis?SR等人，2000；Donoghue?M等人，2000)。在文獻(xiàn)中有充分記載ACE2為SARS冠狀病毒的關(guān)鍵受體(Li?W等人，2003)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明描述用于治療SARS-CoV、MERS、SARS-CoV-2病毒誘導(dǎo)的COVID-19或其它相關(guān)病毒疾病的組合物和方法。組合物包括顯著抑制Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑的若干FDA批準(zhǔn)的小分子藥物。這些組合物可在感染SARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2的細(xì)胞中抑制SARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2病毒復(fù)制。這些組合物還可強(qiáng)力活化p53腫瘤抑制因子，其還可引起SARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2復(fù)制的抑制。組合物可包括芐普地爾(Bepridil)和/或三氟拉嗪(Trifluoperazine)。芐普地爾和/或三氟拉嗪可以治療SARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2感染，因?yàn)閮烧叨家种芐ARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2的復(fù)制。

本發(fā)明還描述使用所述組合物治療感染SARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2的受試者或預(yù)防性治療有SARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2感染的風(fēng)險(xiǎn)的受試者的治療方法。所述方法還包括治療已暴露于SARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2或可能已暴露于SARS-CoV、MERS或SARS-CoV-2的受試者。抗SARS-CoV-2組合物可被配制成用于向受試者施用，包括例如作為口服配制物、可注射配制物、經(jīng)鼻配制物、舌下配制物、經(jīng)頰配制物、栓劑配制物、經(jīng)皮配制物、吸入配制物、粘膜配制物等。口服配制物可包括立即釋放配制物、控制釋放配制物、持續(xù)釋放配制物、延長釋放配制物等。可注射配制物可制備用于通過任何腸道外途徑遞送，包括例如靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、硬膜內(nèi)、經(jīng)肺等。

本文所述的治療方法可涉及單次施用劑型，或在適合時(shí)間段內(nèi)的多次施用劑型。舉例來說，本文所述的組合物可以經(jīng)配制用于一天一次或一天多次(例如每天2次、3次或4次)施用，或用于一周一次施用，或每2、3、4、5、6周一次施用，或每月一次施用，或每2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)月一次施用。

本文所述的組合物可通過任何適合方式向受試者施用，包括例如口服、靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、硬膜內(nèi)、經(jīng)鼻、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)肛門、腹膜內(nèi)等。