[發明專利]IRAK1的有效和選擇性不可逆抑制劑

在審

• 申請號: 202180032794.8
• 申請日: 2021-03-22
• 公開（公告）號: CN115484954A
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: J·M·哈徹
• 申請（專利權）人: 達納-法伯癌癥研究所股份有限公司
• 主分類號: A61K31/454
• 分類號: A61K31/454;A61K31/519;A61K45/06
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

1.一種式I的化合物：

或其藥學上可接受的鹽；

其中

A選自以下：3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基；

B、C和D各自獨立地是CH、CR⁵或N，條件是當m是0時，B、C和D不都是CH；

L選自以下：不存在、C₁-C₆烷基、5-10元雜芳基、

R¹是任選地被R⁸取代1次或2次的5-10元雜芳基；

R³和R⁴在每次出現時獨立地選自以下：氫、鹵素、C₁-C₆烷基、C(O)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、OR⁹、N(R⁹)₂和SR⁹，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被1個、2個或3個R⁹取代；

R⁵在每次出現時獨立地選自以下：鹵素、C₁-C₆烷基、C(O)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、OR⁹、N(R⁹)₂和SR⁹，其中烷基任選地被1個、2個或3個鹵素取代；

R⁶在每次出現時獨立地選自以下：氫、C₁-C₆烷基和氮保護基團，其中烷基任選地被R⁹取代；

R⁷選自以下：氫、C₁-C₆烷基、OH、CN、NO₂、鹵素、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基胺，其中烷基任選地被1個、2個或3個鹵素取代；

R⁸選自以下：C₁-C₆烷基、OH、CN、NO₂、鹵素、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基胺，其中烷基任選地被鹵素、OH和NH₂取代1次、2次或3次；

R⁹在每次出現時獨立地選自以下：氫、鹵素、C₁-C₆烷基、C(O)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基；

替代地，兩個R⁹與其連接的原子一起形成3-8元雜環烷基；

R²選自以下：

L₃是鍵、-NH-或C₁-C₄亞烷基，任選地其中一個或多個碳獨立地被–C(O)–、–O–、–S–、–NR_L3a–、–NR_L3aC(O)–、–C(O)NR_L3a–、–SC(O)–、–C(O)S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–NR_L3aC(S)–、–C(S)NR_L3a–、反式–CR_L3b＝CR_L3b–、順式–CR_L3b＝CR_L3b–、–C≡C–、–S(O)–、–S(O)O–、–OS(O)–、–S(O)NR_L3a–、–NR_L3aS(O)–、–S(O)₂–、–S(O)₂O–、–OS(O)₂–、–S(O)₂NR_L3a–或–NR_L3aS(O)₂–替代；

R_L3a是氫、任選地被R⁹取代的C₁-C₆烷基或氮保護基團；

R_L3b在每次出現時獨立地選自以下：氫、鹵素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、3-8元環烷基、3-12元雜環烷基、6-10元芳基和5-8元雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選地被1個、2個或3個R⁹取代；

或者，替代地，兩個R_L3b基團與其連接的原子一起形成3-8元環烷基或4-7元雜環烷基，兩者任選地被1個、2個或3個R⁹取代；

L₄是鍵或任選地被1個、2個或3個R⁹取代的C₁-C₆烷基；

R_E1、R_E2和R_E3的每一個獨立地選自以下：氫、鹵素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、3-12元環烷基、3-12元雜環烷基、6-12元芳基、和5-12元雜芳基、CN、CH₂OR_EE、CH₂N(R_EE)₂、CH₂SR_EE、OR_EE、N(R_EE)₂、SR_EE，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選地被1個、2個或3個R⁹取代；

或者，替代地，R_E1和R_E3，或R_E2和R_E3，或R_E1和R_E2連接以形成3-8元環烷基或4-7元雜環烷基，兩者任選地被1個、2個或3個R⁹取代；

每個R_EE獨立地選自以下：氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基和5-10元雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選地被1個、2個或3個R⁹取代；

或者，替代地，兩個R_EE基團與其連接的原子一起形成4-7元雜環烷基；

R_E5是鹵素；

R_E6是氫、C₁-C₆烷基或氮保護基團；

每個Y獨立地是O、S或NR_E7；

R_E7是氫、C₁-C₆烷基或氮保護基團；

m是0或1；

n是0、1、2或3；和

p是0、1、2、3或4。