[發(fā)明專利]藥物配制品在審
【說明書】：
本說明書涉及含有N?(1?(3?氟丙基)氮雜環(huán)丁烷?3?基)?6?((6S，8R)?8?甲基?7?(2，2，2?三氟乙基)?6，7，8，9?四氫?3H?吡唑并[4，3?f]異喹啉?6?基)吡啶?3?胺、微晶纖維素(MCC)和無水磷酸二鈣(DCPA)的藥物配制品，例如具有速釋特性的片劑。
技術領域
本說明書涉及藥物配制品，其包含選擇性雌激素受體下調劑(SERD)N-(1-(3-氟丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氫-3H-吡唑并[4，3-f]異喹啉-6-基)吡啶-3-胺(本文中也稱為化合物(I)或AZD9833)或其藥學上可接受的鹽，以及選擇的藥學上可接受的賦形劑。特別地，本說明書涉及口服固體劑型，例如片劑，其包含化合物(I)和選擇的藥學上可接受的賦形劑。根據說明書的藥物配制品具有允許大規(guī)模制造具有速釋特性的口服劑型的有利特性。根據說明書的配制品表現出良好的儲存穩(wěn)定性和物理特性。根據說明書的配制品可用于治療方法中，例如治療患有乳腺癌或婦科癌癥的患者的方法中，涉及向有需要的患者每天一次口服施用包含指定劑量的化合物(I)的配制品。
背景技術
雌激素受體α(ERα、ESR1、NR3A)和雌激素受體β(ERβ、ESR2、NR3b)是類固醇激素受體，這些類固醇激素受體是大細胞核受體家族的成員。在結構上類似于所有核受體，ERα是由六個功能域(命名為A-F)構成的(Dahlman-Wright等人，Pharmacol.Rev.[藥理學評論]，2006，58：773-781)并且被分類為配體依賴性轉錄因子，因為在其與特定配體(雌性性別類固醇激素17b雌二醇(E2))締合之后，該復合物結合至命名為雌激素受體元件(ERE)的基因組序列，并且與共調控因子相互作用來調節(jié)靶基因的轉錄。ERα基因位于6q25.1上并且編碼595AA蛋白，并且由于替代性剪接和翻譯起始位點，可以產生多種同種型。除了DNA結合結構域(結構域C)和配體結合結構域(結構域E)，該受體還含有N末端(A/B)結構域、連接C和E結構域的鉸鏈(D)結構域以及C末端延伸(F結構域)。雖然ERα和ERβ的C和E結構域是相當保守的(分別為96％和55％氨基酸同一性)，但A/B、D和F結構域的保守性差(低于30％氨基酸同一性)。這兩種受體都參與女性生殖道的調節(jié)和發(fā)育，并且此外在中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨代謝中起作用。ER的基因組作用發(fā)生在細胞的核中，此時該受體直接地(直接激活或經典途徑)或間接地(間接激活或非經典途徑)結合ERE。在不存在配體的情況下，ER與熱休克蛋白Hsp90和Hsp70締合，并且該締合的分子伴侶機制穩(wěn)定配體結合結構域(LBD)，使得其可接近配體。配體化的ER從熱休克蛋白中解離，導致受體構象變化，從而允許二聚化、DNA結合、與共激活物或共阻抑物相互作用并調節(jié)靶標基因表達。在非經典途徑中，AP-1和Sp-1是被受體的兩種同種型所使用以調節(jié)基因表達的替代性調控DNA序列。在這個實例中，ER不直接與DNA相互作用，但通過與其他DNA結合的轉錄因子例如c-Jun或c-Fos相締合(Kushner等人，Pure AppliedChemistry[純粹與應用化學]2003，75：1757-1769)。ER影響基因轉錄的精確機制了解很少，但似乎由DNA結合的受體募集的多種細胞核因子介導。共調控因子的募集主要是由兩個蛋白表面AF2和AF1介導的，AF2和AF1分別位于E-結構域和A/B結構域中。AF1是由生長因子調控的并且其活性取決于細胞和啟動子環(huán)境，然而AF2完全依賴于配體結合活性。雖然兩個結構域可以獨立地發(fā)揮作用，但最大ER轉錄活性是通過經由兩個結構域的協同相互作用實現的(Tzukerman等人，Mol.Endocrinology[分子內分泌學]，1994，8：21-30)。雖然ER被認為是轉錄因子，但它們還可通過非基因組機制發(fā)揮作用，如通過在E2施用之后在一個時標中于組織中的快速ER作用所證明的，該時標對于基因組作用被認為太快。如果負責雌激素快速反應的受體是相同的細胞核ER或不同的G蛋白偶聯類固醇受體(沃納(Warner)，等人，類固醇(Steroids)2006 71：91-95)是任不清楚的，但已經鑒定出越來越多的E2誘導的通路，例如MAPK/ERK通路和內皮氧化氮合酶的激活和PI3K/Akt通路。除了配體依賴性途徑，ERα還已經顯示通過AF-1具有配體獨立性活性，AF-1通過生長因子信號傳導例如胰島素樣生長因子1(IGF-1)和表皮生長因子(EGF)與MAPK的刺激相關聯。AF-1的活性依賴于Ser118的磷酸并且ER與生長因子信號傳導之間的交互作用(cross talk)的實例是通過MAPK響應于生長因子如IGF-1和EGF的Ser118的磷酸化(加藤(Kato)等人，科學(Science)，1995，270：1491-1494)。
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