[發(fā)明專利]硫嘌呤類化合物、組成物、制備方法及應(yīng)用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202180021792.9 | 申請日： | 2021-02-26 |
| 公開（公告）號： | CN115298178B | 公開（公告）日： | 2023-09-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張維中;楊敬文;鐘民敬;柯啟祥;郭聰田 | 申請（專利權(quán)）人： | 聚天生醫(yī)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D473/38 | 分類號： | C07D473/38;C07D473/00;C07F15/00;A61K49/10;A61K49/00;A61K51/04;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127 | 代理人： | 姚亮;韓蕾 |
| 地址： | 中國臺*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 嘌呤 化合物 組成 制備 方法 應(yīng)用 | ||
提供一種用于測量硫嘌呤途徑導(dǎo)向系統(tǒng)造影及治療的化合物，其包括一螯合劑及一硫嘌呤配體。還提供一種合成該化合物的方法，該化合物可以進一步制備成藥物制劑或套組，用于治療或分子造影。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種用于治療診斷(診斷與治療)具有遺傳病因、蛋白酶體表現(xiàn)差異，以及染色體異常的功能性細胞缺陷的化合物；一種合成該化合物的方法；一種在臨床試驗中用于替代終點的造影方法，以及一種使用該造影方法獲得最佳反應(yīng)結(jié)果的治療方法。
背景技術(shù)
醫(yī)療保健管理依靠計算機斷層掃描(computed?tomography,CT)、磁振造影(magnetic?resonance?imaging,MRI)、X光，或超聲波檢查。這些方法提供形態(tài)學(xué)(大小、形狀)以及解剖學(xué)信息，但不提供細胞目標信息。因此，對治療反應(yīng)有效性的評估并非最佳。治療終點幾乎完全依靠通過分子與組織病理學(xué)方法對活體組織切片來進行分析，而這些方法具有侵入性且存在采樣誤差[1-3]。
正子發(fā)射計算機斷層掃描(positron?emission?tomography,PET)以及單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single?photon?emission?computed?tomography,SPECT)的放射性藥物能夠造影、標記位置，以及測量靶標部位的活動。PET與SPECT試劑被認為是分子顯影劑以及微量給藥劑，因為它們不會誘導(dǎo)可被檢測的藥理作用。基于分子及細胞影像而衍生出的定制化療法使得通過測量蛋白酶體及增殖活性的變化來評估腫瘤療法的有效性將成為可能。這種致力于無創(chuàng)檢測腫瘤蛋白酶體以及增殖程度的成功將使醫(yī)師能夠選擇其他或替代治療方案以獲得最佳反應(yīng)，并避免不必要的治療以降低成本。
通過分子顯影劑對蛋白酶體濃度及DNA增殖活性的順序測量將可以測量全身影像上的靶標腫瘤，并監(jiān)測治療效果。分子DNA試劑可區(qū)分發(fā)炎或疤痕組織與腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。此外，分子DNA試劑提供預(yù)測化學(xué)療法及放射療法效果的機會，并可用于評估是否提早終止無效的治療來提升對患者的益處。
已經(jīng)有些團隊著手于評估腫瘤的增殖活性。據(jù)報導(dǎo)，攝取2’-氟代脫氧葡萄糖([18F]FDG)為一種腫瘤增殖活性的指標[4-6]。Higashi等人已有研究顯示[18F]FDG攝取與腫瘤活細胞數(shù)量密切相關(guān)[7]。另一種方法為使用放射性標記的氨基酸作為腫瘤細胞的增殖標記物[8-12]。但是，這些試劑的結(jié)構(gòu)并非基于嘌呤或嘧啶，其為DNA/RNA必不可少的組成部分。目前已經(jīng)開發(fā)了幾種具有放射性標記的嘧啶與嘌呤。它們被作為對皰疹病毒第一型胸苷激酶(herpes?virus?type?one?thymidine?kinase,HSV1-tk)表達以及其他基因進行造影的探針[13-27]。這些探針應(yīng)用在造影中的困難是HSV1-tk酶的表達依賴于腺病毒型載體對HSV1-tk基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)。HSV1-tk酶的表達水平可能在不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞及組織中發(fā)生改變，因此，HSV1-tk探針的應(yīng)用會受到限制。
為了克服使用HSV1-tk探針進行基因治療效率不彰的問題，合成了幾種嘧啶及嘌呤核苷/核苷酸，并嘗試將其摻入DNA/RNA中[23-29]。例如，3’-脫氧-3’-18F-氟胸苷(18F-FLT)為一種示蹤劑，通過進入DNA合成的補救途徑來對細胞增殖進行造影。盡管在某些類型的癌癥中FLT攝取與增殖活性顯著相關(guān)，但腫瘤攝取卻很低[23,24]。FLT在評估原發(fā)性或復(fù)發(fā)性低度腫瘤或治療后結(jié)果測量中的應(yīng)用會受到限制。
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