[發(fā)明專(zhuān)利]用艾拉菲諾治療原發(fā)性膽汁性膽管炎

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202180009966.X
• 申請(qǐng)日: 2021-02-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114980876A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 斯蒂芬尼·派提特;朱莉·穆通;朱莉·迪特里赤;歐碼爾·奧拉耶;帕斯卡爾·比爾曼
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 基恩菲特公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/192
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/192;A61K9/20;A61P1/16
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 金海霞;劉慧

本發(fā)明涉及一種包含艾拉菲諾、GFT1007或者艾拉菲諾或GFT1007的可藥用鹽的藥物組合物，其用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)而不引起和/或惡化至少一個(gè)與PBC相關(guān)的不良事件。

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)為一種具有自體免疫病因的罕見(jiàn)、慢性、進(jìn)行性肝病，其特征在于肝內(nèi)膽管損傷，在未經(jīng)治療的患者中，除非患者接受肝移植，否則可能進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、肝功能代償減退和死亡。PBC對(duì)女性及男性的影響不成比例(大約10:1)且通常在年齡為40歲至60歲之間的患者中診斷出。在歐洲、北美洲、亞洲及澳大利亞，PBC的發(fā)病率及流行率分別報(bào)導(dǎo)為在每100,000個(gè)居民0.33至5.8和每100,000個(gè)居民1.91至40.2的范圍內(nèi)。

超過(guò)60％的新近診斷出的病例無(wú)癥狀。大部分無(wú)癥狀患者在10年內(nèi)變得有癥狀。PBC的最常見(jiàn)癥狀為疲乏和瘙癢(Crosignani A等人，原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床特征和應(yīng)對(duì)(Clinical features and management of primary biliary cirrhosis)，World JGastroenterol.2008；14(21):3313-3327)。這些癥狀潛在機(jī)制未得到良好闡明且也與疾病階段或臨床結(jié)果無(wú)關(guān)。

PBC是肝移植的主要適應(yīng)癥之一。盡管罕見(jiàn)，PBC仍為西方世界發(fā)病的一個(gè)重要原因。PBC也已鑒別為肝細(xì)胞癌的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

PBC的特征在于膽汁淤積，其由膽小管的自體免疫破壞伴隨肝臟中膽汁流動(dòng)逐漸受損引起。這導(dǎo)致對(duì)肝臟有毒的肝細(xì)胞膽酸濃度增加。此類(lèi)肝細(xì)胞損傷與局部炎性反應(yīng)相關(guān)，在早期引起血清堿性磷酸酶(ALP)水平異常升高。實(shí)際上，ALP水平升高與肝移植或死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，該風(fēng)險(xiǎn)為與正常水平相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的2.0至2.5倍。異常升高的膽紅素水平(其在疾病進(jìn)展后期發(fā)生)也為結(jié)局的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，肝臟移植或死亡的風(fēng)險(xiǎn)為與正常水平相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的5.1至10.7倍。

批準(zhǔn)用于治療患PBC的患者的藥物僅有熊脫氧膽酸(UDCA)和最近的(奧貝膽酸(obeticholic acid)，OCA)。

已顯示UDCA(熊脫氧膽酸)改善ALP和膽紅素水平，且延遲組織學(xué)進(jìn)展，從而提高無(wú)肝移植存活率。然而，高達(dá)40％經(jīng)UDCA治療的患者具有次佳反應(yīng)(Ali AH等人，原發(fā)性膽汁性肝硬化孤兒藥：挑戰(zhàn)與進(jìn)展(Orphan drugs in development for primary biliarycirrhosis:challenges and progress).Orphan Drugs:Research and Reviews.2015；5:83-97)。已展示ALP在高達(dá)70％當(dāng)前正進(jìn)行治療或?qū)DCA不耐受的患者中保持升高(Lammers WJ等人，堿性磷酸酶和膽紅素水平是原發(fā)性膽汁性肝硬化患者結(jié)局的替代終點(diǎn)：一項(xiàng)國(guó)際隨訪(fǎng)研究(Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogateend points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis:aninternational follow-up study).Gastroenterology.2014；147(6):1338-1349.)。此類(lèi)患者仍然處于疾病進(jìn)展和更長(zhǎng)期不良臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)下。目前，44％經(jīng)UDCA治療的患者在15年內(nèi)進(jìn)展至肝移植或死亡。

最近已在若干國(guó)家中批準(zhǔn)已顯示降低ALP的奧貝膽酸(OCA)作為第二線(xiàn)療法用于在不能耐受UDCA的成人中作為單藥療法治療PBC，或在對(duì)UDCA反應(yīng)不足的成人中與UDCA組合治療PBC。ALP水平的減少被公認(rèn)作用于治療PBC的特別相關(guān)的替代標(biāo)志物，且最近用作OCA在此適應(yīng)癥中有條件的市場(chǎng)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。