[發明專利]用于治療病毒感染的聚合物制劑及制備方法和用途

有效

• 申請號: 202180002718.2
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113811309B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 張震;王秀紅;郭太明;董朋偉;張廣桃;王麗娟
• 申請（專利權）人: 山東華鉑凱盛生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/685
• 分類號: A61K31/685;A61K47/14;A61P31/14
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 張德斌;韓蕾

一種含瑞德西韋化合物或其藥學上可接受的鹽的聚合物制備方法及用途。不需要磺丁基?β?環糊精鈉(SBECD)和任何酸堿調節劑，就可解決瑞德西韋化合物或其藥學上可接受的鹽的水溶性問題，可以極大提高瑞德西韋的溶解度，并且所形成的粒子具有更好的肺部聚集效果，和較低的毒副作用；可用于治療由沙眼病毒科病毒，冠狀病毒科病毒，絲狀病毒科病毒，黃病毒科病毒或副粘病毒科病毒，拉沙病毒，胡寧病毒，嚴重急性呼吸系統綜合癥(SARS)，以及2019新型冠狀病毒(SARS?CoV?2)，中東呼吸系統綜合征(MERS)，埃博拉病毒，馬爾堡病毒，寨卡或呼吸道合胞病毒引起的感染。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，特別涉及含瑞德西韋(Remdesivir，GS-5734)或其衍生物的聚合物組合物，用于治療人類由各種病毒感染引起的疾病。

背景技術

瑞德西韋(Remdesivir，GS-5734)，又名倫地西韋，分子式C₂₇H₃₅N₆O₈P，結構式見附圖1；是一種具有廣譜抗病毒活性的核苷類似物，可被RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)識別，滲入病毒基因組的合成，阻止磷酸二酯鍵形成，進而終止RNA鏈的合成，抑制病毒復制。除了與三磷腺苷(ATP)競爭RdRp，瑞德西韋還可抑制發揮校正作用的核糖核酸外切酶，阻斷病毒的復制，進而發揮抑制病毒的作用。瑞德西韋作為單磷酸前藥可以通過將單磷酸輸送到細胞中并有效地繞過限速第一磷酸化步驟來顯著提高母體核苷的效力。結構中苯酚和氨基酸酯掩蓋了單磷酸基團的負電荷，使其能夠方便地被動滲透到細胞中。胞內酯酶(如羧基酯酶-1和組織蛋白酶A)將酯分解為羧基結構，然后繼續分解為單磷酸核苷，最后被磷酸化為三磷酸核苷發揮抗病毒效果。瑞德西韋用于埃博拉病毒感染治療的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗已完成，未發現其有明顯不良反應；在CN103052631B和CN105443098B中瑞德西韋可以治療呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染；在CN107073005A中瑞德西韋可以治療絲狀病毒科病毒感染；在CN108348526A中瑞德西韋可以治療拉沙病毒和胡寧病毒感染；在HAE細胞中，瑞德西韋對SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值為74nM，在延遲腦腫瘤細胞中，對鼠肝炎病毒的EC50值為30nM；盡管缺乏針對COVID-19的動物實驗和臨床試驗數據，但鑒于瑞德西韋具有治療COVID-19的強大潛力，目前已進入COVID-19治療的Ⅲ期臨床試驗。

然而，由于瑞德西韋溶解性較差，水中溶解度大約0.03mg/ml，且化學不穩定，在pH約4-5之間的溶液最穩定，在pH為4或以下時，溶解度增加，這在美國專利US20190083525中也有確證。且瑞德西韋溶解在含有有機溶媒的水溶液中，會隨混合溶液中有機溶劑或增溶劑比例下降而急劇下降，稀釋過程中極容易析出，帶來安全性問題。根據US20190083525描述及我們研究顯示，采用吐溫80或PEG300溶解瑞德西韋需要大量的吐溫80或PEG300，且組成黏度大，采用無菌生產工藝，難以過濾，而采用終端滅菌工藝會導致樣品穩定問題，且臨床應用如果稀釋10倍或者100倍，會導致瑞德西韋結晶析出，長期放置不穩定，以及體內會帶來溶血、超敏反應等問題，這也是吉利德公司的沒有選擇吐溫80作為增溶劑，而是選擇了磺丁基倍他環糊精的原因。

根據美國專利US20190083525及相關文獻報道，瑞德西韋凍干制劑除活性成分外，還包含以下非活性成分：注射用水，磺丁基-β-環糊精鈉(SBECD)，使用鹽酸和/或氫氧化鈉將制劑的pH調節至3.0至4.0，而后凍干。基于Denison?MR在mBio.雜志發表的文章“Coronavirus?Susceptibility?to?the?Antiviral?Remdesivir(GS-5734)Is?Mediatedby?the?Viral?Polymerase?and?the?Proofreading?Exoribonuclease”所述瑞德西韋能攻擊RdRP靶點，讓病毒難以復制，不容易被核酸糾錯酶ExoN切出去，瑞德西韋能強行干擾病毒，并且提高瑞德西韋血藥濃度，可以進一步對抗病毒的耐藥性。