[發明專利]一種阿哌沙班的制備方法

在審

• 申請號: 202111650550.4
• 申請日: 2021-12-30
• 公開（公告）號: CN114085222A
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 姚紅;羅瑾
• 申請（專利權）人: 杭州煌森生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 紹興上虞誠知創專利代理事務所(普通合伙) 33354
• 代理人: 馮如杰

本發明公開了一種阿哌沙班的制備方法，以化合物2氨解得到阿哌沙班化合物1，以通入氨氣的方式進行氨解；具體操作步驟如下：將化合物2、有機溶劑依次加入到反應箱中，從頂部往反應箱內通入氨氣，攪拌軸轉動帶動第一隔板反向轉動，氨氣通入到溶液進行氨解步驟；反應停止后冷卻溶液到室溫，處于第一隔板底部的第二隔板與第一隔板相分離，溶液從第一隔板上的第一通孔處漏出，顆粒物留在第一隔板上，溶液排完后，攪拌軸驅動活動環轉動，活動環上的第一推板推動第一隔板上的顆粒物在第一隔板上移動，第一隔板上的顆粒物從第一隔板上下料口處落下，得到白色固體即化合物1；所述的有機溶劑選自乙醇。

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，尤其是涉及一種阿哌沙班的制備方法。

背景技術

阿哌沙班(apixaban，商品名為Eliquis)，化學名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺；分子式:C25H25N5O4；分子量:459.50；CAS登記號:503612-47-3，化學結構是：

對于阿哌沙班的合成多以1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯氨解得到。

阿哌沙班的制備過程中存在下列缺陷：使用昂貴的含碘的有機化合物，輔助試劑用量較大且價格較為昂貴。所用的試劑易燃易爆，反應條件苛刻，后處理比較繁瑣，且收率低，純度低。

發明內容

本發明為了克服現有技術的不足，提供一種阿哌沙班的制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：一種阿哌沙班的制備方法，以化合物2氨解得到阿哌沙班化合物1，以通入氨氣的方式進行氨解；

具體操作步驟如下：將化合物2、有機溶劑依次加入到反應箱中，從頂部往反應箱內通入氨氣，攪拌軸轉動帶動第一隔板反向轉動，氨氣通入到溶液進行氨解步驟；反應停止后冷卻溶液到室溫，處于第一隔板底部的第二隔板與第一隔板相分離，溶液從第一隔板上的第一通孔處漏出，顆粒物留在第一隔板上，溶液排完后，攪拌軸驅動活動環轉動，活動環上的第一推板推動第一隔板上的顆粒物在第一隔板上移動，第一隔板上的顆粒物從第一隔板上下料口處落下，得到白色固體即化合物1；所述的有機溶劑選自乙醇；

所述下料口內壁上設有第二十四活動槽，第二十四活動槽內壁上設有第十六連接彈簧，所述第十六連接彈簧一端設有支撐板，所述第二十四活動槽上方設有第二十五活動槽，第二十五活動槽內穿設有第五推桿，第五推桿一端設有第五復位彈簧和第七連接繩，第七連接繩一端固連于所述支撐板上；第五推桿穿設于第二通孔內；第二隔板第一次下降時，密封板將第二輸氣腔封閉，氣壓推動整個活動桿下降，此時支撐板處于伸出狀態，第一擋板抵在支撐板頂部，第一支撐桿和第二支撐桿從第一擋板底部脫開，第二隔板相對第一擋板下降，第一擋板封閉下料口；第二隔板上升封閉第一通孔時，密封板相對于活動桿往下運動，第二傳動環伸出推動第五推桿移動，第七連接繩拉動支撐板進入到第二十四活動槽內，第一擋板失去支撐力后掉落在第一支撐桿和第二支撐桿上，第一擋板形成斜面，攪拌軸轉動時帶動活動環轉動同時在第一擋板上形成震動，反應箱內的顆粒物排出。

用氨氣進行氨解，純度大于97％，副產物少，操作方法簡便，反應過程易于控制，同時氨解的收率大于91％。經過兩次精制后，阿哌沙班的純度有了大步的提高，純度達到99.6％以上，單雜小于0.1％，收率在90％以上。精制過程中所用的溶劑毒性小，安全性高，廉價易得。精制工藝操作簡單，反應條件溫和，成本低，適合工業化生產；將化合物氨解反應和過濾操作放在同一個反應箱內進行，減少中間搬運過程中的原料浪費，同時減少儀器設備的準備，使阿哌沙班的制備操作更加方便，減少阿哌沙班制備過程中的原料浪費。