[發明專利]三乙酰穿心蓮內酯作為調節自噬體降解的藥物的應用

在審

• 申請號: 202111579226.8
• 申請日: 2021-12-22
• 公開（公告）號: CN114028386A
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 韓光;周云豐;龐曉斌;謝欣梅;張海瑜;趙倩;趙軍利
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P25/28
• 代理公司: 鄭州優盾知識產權代理有限公司 41125
• 代理人: 冉珊敏

本發明屬于藥物領域，涉及穿心蓮內酯的應用，特別是指三乙酰穿心蓮內酯作為調節自噬體降解的藥物的應用。三乙酰穿心蓮內酯在制備促進自噬體清除的藥物中的應用。其作為同時減少腦內LC3?II和P62的表達水平的藥物的應用。還作為降低Akt和mTOR的磷酸化水平、改善學習、提高記憶力藥物的應用。本發明利用APP/PS1/Tau三重轉基因模型小鼠和ApoE4轉基因小鼠，證明三乙酰穿心蓮內酯可有效地改善模型動物的學習記憶能力，減少模型動物腦內Aβ_1?40和Aβ_1?42的水平。三乙酰穿心蓮內酯在體內外模型中，均能夠抑制Akt?mTOR信號的活化，緩解LC3?II和P62的過度堆積，減少自噬體的聚集。

技術領域

本發明屬于藥物領域，涉及穿心蓮內酯的應用，特別是指三乙酰穿心蓮內酯作為調節自噬體降解的藥物的應用。

背景技術

隨著人口老齡化的加快、人們生活方式的改變和社會競爭壓力的增加，阿爾茨海默病（Azheimer’s disease，AD）、帕金森病、血管性癡呆、腦卒中和抑郁癥等疾病的發病率大大增加，這些神經系統疾病以及腦外傷、高血壓、糖尿病和更年期綜合征等疾病都會伴隨學習記憶功能的損傷。其中AD是引起學習記憶障礙最常見的疾病，以認知損害、失語、失認以及人格和行為改變為主要臨床表現，該病給患者家庭和社會帶來極大的心理和經濟負擔。AD的主要病理特征是細胞外β淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）沉積形成的老年斑、細胞內Tau蛋白過度磷酸化引起的神經纖維纏結和神經元丟失。目前用于AD治療的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，以及非競爭性N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑美金剛，然而這些藥物只能部分緩解患者的癥狀，而不能延緩疾病的進展。因此，研發安全有效的改善學習記憶障礙的藥物是當前迫切的需求。

自噬是一種保守的細胞內降解過程，細胞內受損的細胞器和錯誤折疊的蛋白被雙層膜結構的自噬泡包裹形成自噬體，自噬體與溶酶體融合后，內容物被溶酶體降解，重新進入細胞循環。自噬對細胞具有重要的生理功能。研究表明，AD患者和模型動物腦內自噬出現異常，自噬體大量堆積（LC3-II和P62增加），引起細胞內錯誤折疊的蛋白聚集，導致神經元功能障礙。Akt-mTOR信號對自噬的起始起著重要的調控作用，p-Akt和p-mTOR水平的增加可抑制自噬的發生，該通路的信號異常參與AD等多種疾病的病理進程。多種能夠調控自噬起始和促進自噬體降解的藥物已經表現出較好的改善學習記憶的效果。

3,14,19-三乙酰穿心蓮內酯（簡稱三乙酰穿心蓮內酯）為穿心蓮內酯的一個衍生物，現有報道顯示三乙酰穿心蓮內酯可緩解大鼠腦缺血再灌注損傷（PharmacologicalResearch, 2019, 144: 227-234）、減輕葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎（InternationalImmunopharmacology, 2018, 57: 82-90）和誘導人乳腺癌細胞MCF-7凋亡（中國藥學雜志,2017, 52（9）: 738-742.），即現有文獻證明三乙酰穿心蓮內酯具有抗腦卒中、抗炎和抗腫瘤的作用。中國專利文獻CN101129354公開了該化合物的結構、制備方法及抗炎、免疫抑制與抗腫瘤作用；中國專利文獻CN101371832公開該化合物在制備炎性細胞因子抑制劑中的應用，該專利文獻僅研究了三乙酰穿心蓮內酯對LPS誘導的RAW264.7細胞中TNF-α、IL-6和NO產生的抑制作用，以及對LPS誘導的內毒素休克兔的體溫、血壓和血清中TNF-α、IL-1β和NO水平的改善作用，并沒有提供三乙酰穿心蓮內酯對學習能力改善作用的藥效學數據，而且三乙酰穿心蓮內酯在體內作用的機理、及與自噬體降解的關系，一直不清楚，更為重要的是，大量的文獻報道提示炎癥及炎癥因子參與大部分疾病的發生和發展過程，僅憑借三乙酰穿心蓮內酯對炎癥因子的抑制作用并不能合理地推斷出其對該專利（CN101371832）所述的56種疾病的有效性，也就無從得知三乙酰穿心蓮內酯是否對學習記憶障礙有改善作用。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提出一種三乙酰穿心蓮內酯作為調節自噬體降解的藥物的應用。

本發明的技術方案是這樣實現的：