[發明專利]一種合成氨甲環酸的方法

在審

• 申請號: 202111563127.0
• 申請日: 2021-12-20
• 公開（公告）號: CN114181077A
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 任小明
• 申請（專利權）人: 風火輪（上海）生物科技有限公司
• 主分類號: C07C67/08
• 分類號: C07C67/08;C07C69/75;C07C67/313;C07C69/757;C07C227/04;C07C229/46;C07C227/18
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 賈師英

本發明公開了一種氨甲環酸(I)的合成工藝，包括如下步驟：以3?環己烯甲酸(V)為原料，通過酯化反應得到中間體3?環己烯甲酸酯(IV)；中間體(IV)在催化劑的存在下與一氧化碳/氫氣混合氣體或者合成氣發生插羰反應，高選擇性得到中間體4?甲酰基環己烷?1?甲酸酯(III)；中間體(III)再通過還原胺化得到中間體4?氨甲基環己烷甲酸酯(II)；中間體(II)最后水解、轉型，即可得到氨甲環酸(I)。本發明原料便宜易得，一氧化碳插羰反應綠色環保，路線簡潔高效，為氨甲環酸(I)的合成提供了新方法。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及一種合成氨甲環酸的方法，尤其涉及一種工業化規模合成氨甲環酸的方法。

背景技術

氨甲環酸(Tranexamic acid)又名傳明酸、凝血酸、止血環酸，化學名為反式-4-氨甲基環己烷甲酸，商品名妥塞敏，結構如式I所示。氨甲環酸是賴氨酸合成衍生物，是臨床上常用的一種止血藥，甚至被認為止血神藥，主要用于大手術后和產后止血，通過抑制纖維蛋白的溶解發揮止血功效，曾經因為在云南白藥牙膏中添加而受到廣泛關注。氨甲環酸能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位(LBS)強烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而強烈地抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解；在血清中巨球蛋白等抗纖溶酶的存在下，氨甲環酸抗纖溶作用更加明顯。

目前氨甲環酸的制備方法主要有以下幾種：

丙烯酸酯法：早期的方法是以丙烯酸甲酯和2-氯丁二烯為原料，通過Diels-Alder反應環合，得到4-氯環己-3-烯-1-甲酸甲酯，然后過氰化物反應得到4-氰基環己-3-烯-1-甲酸甲酯，再通過加氫反應得到4-氨甲基環己基-1-甲酸甲酯，最后通過水解和立體轉型得到目標產物氨甲環酸(I)。該方法要用到劇毒的氰化物和重金屬銅，對環境產生較大的影響，該方法目前已經逐步停止使用。

對甲氨基苯甲酸法：該方法以對甲氨基苯甲酸為原料，通過一步催化加氫得到4-氨甲基環己基-1-甲酸，再通過立體轉型即可得到目標產物氨甲環酸(I)。該方法路線簡潔，是目前主流的生產方法。專利文獻CN1524847A、CN102276490A、CN107954887A、CN108689870A、CN108752226A等分別對這一方法的氫化、催化劑、后處理等方面做的報道。專利CN111574388A結合原料對甲氨基苯甲酸的制備進行了報道。該方法的問題是需要使用貴金屬鉑催化的高溫高壓加氫反應，催化劑成本較高，而且生成的產物雜質較多，較難純化，給該工藝的應用帶來了一定的限制。

專利文獻CN103172528A、CN104151183B公開了以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸為原料，采用與上述催化氫化相似的方法得到氨甲環酸，是對甲氨基苯甲酸法的另一種形式。該方法除了上述不足之處外，原料4-(乙酰氨甲基)苯甲酸，不是大宗化工原料，來源有限，需要定制，不適合工業化生產。

1,4-環己烷二甲醇法：專利文獻CN110156620A報道了以1,4-環己烷二甲醇為原料，先與鹵化氫鹵化，然后再通過氧化得到鹵代的羧酸中間體，鹵代羧酸中間體與氨氣反應得到4-氨甲基環己基-1-甲酸，最后通過轉型即得到目標產物氨甲環酸(I)。該方法中原料1,4-環己烷二甲醇不易得到，而且鹵代和氧化反應都較難操作，不適合大量生產。

發明內容

為了克服了現有技術制備氨甲環酸方法中存在的原料較貴、生產成本高、三廢多、操作繁瑣、不適合工業化生產的缺陷，發明人開發出了一種新的合成氨甲環酸的方法，其能夠以廉價的大宗化工原料、溫和的反應條件和較高的收率制得氨甲環酸，具有工業化生產可行性和經濟性。具體而言，本發明包括以下技術方案。

一種合成式III所示化合物4-甲酰基環己烷-1-甲酸酯的方法，其包括以下步驟：