[發(fā)明專利]锝-99m標(biāo)記含D-脯氨酸修飾的FAPI衍生物及制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111535501.6
• 申請日: 2021-12-15
• 公開（公告）號: CN114163478B
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張俊波;阮晴;王倩娜;江雨豪;馮俊紅;王學(xué)斌;唐志剛;陸潔;張站斌
• 申請（專利權(quán)）人: 北京師范大學(xué)
• 主分類號: C07F13/00
• 分類號: C07F13/00;C07D401/14;A61K51/04;A61K103/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)通式為^99mTc(HYNIC?DP?FAPI)(tricine/TPPTS)的锝?99m標(biāo)記含D?脯氨酸修飾的FAPI衍生物及制備方法和應(yīng)用。通過配體HYNIC?DP?FAPI的合成以及^99mTc(HYNIC?DP?FAPI)(tricine/TPPTS)的制備兩個步驟，得到^99mTc(HYNIC?DP?FAPI)(tricine/TPPTS)配合物。該配合物制備簡便，放射化學(xué)純度高，穩(wěn)定性好，在U87MG荷瘤小鼠腫瘤部位有很高的攝取和靶與非靶比值，且在腫瘤中與FAP有特異性結(jié)合，是一種有臨床應(yīng)用價值的新型腫瘤放射性藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于放射性藥物領(lǐng)域，特別涉及锝-99m標(biāo)記含D-脯氨酸修飾的FAPI衍生物及制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

成纖維細(xì)胞激活蛋白(FAP)是腫瘤檢測和治療潛在的靶點(diǎn)，通過放射性核素標(biāo)記成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑(FAPI)及其衍生物用作腫瘤顯像劑成為當(dāng)前國際放射性藥物研究的一大熱點(diǎn)。本課題組在2020年研制出一種锝-99m標(biāo)記含異腈的FAPI衍生物(專利號：ZL202011382815.2)，但是該藥物存在肝、腎等非靶器官攝取高且腫瘤攝取值也有待提高等不足，因此研制性能更加優(yōu)良的^99mTc標(biāo)記的FAPI腫瘤顯像劑具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

連接劑(linker)連接了靶向基團(tuán)和和與放射性核素相連的螯合基團(tuán)，對于調(diào)節(jié)放射性藥物的親和性和在生物體內(nèi)的生物分布性能發(fā)揮重要作用。本發(fā)明使用D-脯氨酸作為連接劑，通過改善配合物的親水性，可以改變放射性藥物的代謝途徑，改善藥代動力學(xué)性質(zhì)，降低肝腸等非靶臟器攝取，提高其在腫瘤等靶器官的攝取。

肼基尼古酰胺(HYNIC)作為一種常用雙功能聯(lián)接劑，其可以與三羥甲基甘氨酸(tricine)和三苯基膦三磺酸鈉(TPPTS)作為協(xié)同配體來制備穩(wěn)定的^99mTc標(biāo)記的HYNIC配合物。基于以上背景，本發(fā)明以FAPI原料，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，轉(zhuǎn)化為以D-脯氨酸修飾的含HYNIC基團(tuán)的FAPI衍生物(簡稱為：HYNIC-DP-FAPI)，然后和協(xié)同配體tricine/TPPTS與^99mTc配位形成穩(wěn)定的^99mTc(HYNIC-DP-FAPI)(tricine/TPPTS)配合物來探求新型腫瘤顯像劑，具有重要的科學(xué)意義和廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供锝-99m標(biāo)記含D-脯氨酸修飾的FAPI衍生物及制備方法和應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的锝-99m標(biāo)記含D-脯氨酸修飾的FAPI衍生物^99mTc(HYNIC-DP-FAPI)(tricine/TPPTS)，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

該結(jié)構(gòu)式中：HYNIC-DP-FAPI分子中肼基上的氮原子、共配體TPPTS中的磷原子以及tricine中的氧原子和氮原子與^99mTc配位得到^99mTc(HYNIC-DP-FAPI)(tricine/TPPTS)配合物。

锝-99m標(biāo)記含D-脯氨酸修飾的FAPI衍生物的制備方法，其制備步驟如下：

a:配體HYNIC-DP-FAPI的合成:

稱取適量FAPI于圓底燒瓶中，加入適量DMF溶解，然后加入適量三乙胺和化合物1，60℃反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去溶劑，柱層析純化(二氯甲烷-甲醇)得到配體HYNIC-DP-FAPI。

具體合成路線為：

b:^99mTc(HYNIC-DP-FAPI)(tricine/TPPTS)配合物的制備：