[發明專利]含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺結構的吡啶類化合物及其應用

有效

• 申請號: 202111513719.1
• 申請日: 2021-12-13
• 公開（公告）號: CN113999205B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: 劉舉;陳燁;丁實;李春艷;沈繼偉;劉放;田璐;溫迪;吳爽;李振;張薺芳;趙樂妍
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P35/00;A61K31/4439
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發明涉及含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺結構的吡啶類化合物及其應用。本發明的含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺結構的吡啶類化合物具有通式(Ⅰ)的結構，化合物具有強的抑制c?Met激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防由于c?Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及通式(Ⅰ)所示的含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺結構的吡啶類化合物及其藥學上接受的鹽，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療由于c-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥藥物中的用途。

背景技術

癌癥泛指所有的惡性腫瘤，癌癥一直是人類健康的巨大威脅，世界衛生組織統計數據顯示，2020年，全球有1000萬人死于癌癥，更心痛的是每年約有40萬的兒童被確診為癌癥。五分之一的人在其一生中都會罹患癌癥。癌癥死亡率甚至超過心腦血管類疾病，居于所有疾病首位。預計到2030年全球將有2140萬新增病例，死亡人數將超過1300萬人，所以抗腫瘤藥物，特別是高效、低毒的分子靶向抗腫瘤藥物的研究具有重大意義。近年來，腫瘤的分子靶向治療越來越受到人們的重視。相比傳統的腫瘤治療方法，分子靶向治療能夠同時達到定向、定位的優勢，減少用藥劑量，減少毒副反應，提高療效的目的。研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶編碼。抑制酪氨酸激酶受體可以有效控制下游信號的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的生長。因此，以酪氨酸激酶為靶點的新藥開發成為國內外抗腫瘤藥物經久不衰的研究課題。c-Met是酪氨酸激酶受體家族Ron亞族的一個原型成員，由原癌基因c-Met表達，它是唯一已知的肝細胞生長因子(HGF)高親和力受體。c-Met是一種受體型酪氨酸激酶，在正常細胞與腫瘤細胞中均有表達。正常生理條件下，HGF與c-Met激酶結合后，可引起一系列生物效應，如：促進上皮細胞的分離，促進胎盤的有絲分裂，調節肺、腎和乳腺的發育和結構的形成等。然而，異常的HGF/c-Met活性與腫瘤的發生、分裂、血管生成、侵襲性、轉移和耐藥性等密切相關，它們在多種腫瘤組織中呈現異常的高表達，如肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。受體酪氨酸激酶c-Met在絕大部分的癌癥中高表達并異常激活。c-Met激酶作為腫瘤信號網絡通路中的關鍵節點蛋白，因可以與細胞表面其他激酶、受體相互作用而備受關注，c-Met激酶抑制劑已成為醫藥界研究的前沿熱點。具有4-苯氧基喹啉母核的卡博替尼(Cabozantinib)是第一個批準上市的小分子c-Met激酶抑制劑，美國FDA于2012年批準卡博替尼用于治療進展性、轉移甲狀腺髓樣癌(MTC)患者；于2016年批準卡博替尼用于治療經抗血管生成治療的晚期腎細胞癌(RCC)患者；2017年FDA批準卡博替尼用于中危和高危的晚期腎癌患者的一線治療；2018年批準卡博替尼用于治療接受過索拉非尼或其他標準全身治療后進展的晚期肝細胞癌患者。科學研究發現，用吡啶環替代卡博替尼的喹啉結構，得到的4-苯氧基吡啶類化合物保持了良好的c-Met激酶活性，如Altiratinib和Golvatinib，目前分別處于臨床研究階段。但是，在c-Met抑制劑研究中主要存在以下問題：臨床應用毒副作用較大，臨床治療效果和藥代動力學參數不理想，口服生物利用度不高等。因此開發結構新穎、安全有效的新型c-Met激酶抑制劑仍舊是國內外抗腫瘤藥物研究重點領域。

發明內容

本發明的目的在于設計并合成一系列新的含有含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺結構的吡啶類化合物。經過體外活性篩選，表明該類化合物具有抗腫瘤活性。

本發明提供一種具有通式(Ⅰ)所示的含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺結構的吡啶類化合物及其藥學上接受的鹽，

其中：

R選自氫、C₁-C₁₀烷基、或C₃-C₇環烷基；

X選自氫或鹵素；

L選自