[發明專利]一種氟米龍的精制方法

有效

• 申請號: 202111496515.1
• 申請日: 2021-12-09
• 公開（公告）號: CN114213495B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 王海波;李合興;王瑞玲;陳玉真;金曉慧;張海濤
• 申請（專利權）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 北京八月瓜知識產權代理有限公司 11543
• 代理人: 陶敏

本發明提供了一種氟米龍的精制方法。本發明的氟米龍的精制方法，包括如下步驟：S1：將氟米龍粗品加入到有機溶劑和水的混合溶劑中，隨后升溫至回流，再降溫析晶，過濾，得到一次精品；S2：將一次精品加入到醇和氯代烷的混合有機溶劑中，隨后升溫至回流，再降溫析晶，過濾、干燥，得到氟米龍精品。本發明的精制方法具有節能降耗、綠色環保、操作簡單等優勢，制備的氟米龍精品HPLC含量達到99.8％以上，任何雜質小于0.10％，收率達80％以上，產品的質量和收率均具有明顯的競爭力。

技術領域

本發明涉及藥物精制技術領域，尤其是涉及一種氟米龍的精制方法。

背景技術

氟米龍為局部用合成糖皮質激素，局部抗炎作用為氫化可的松的40倍，局部外用具有抗炎、血管收縮及止癢等作用，能作為糖皮質激素受體(glucocorticoid?receptor)激動劑，增加結膜和角膜上皮細胞中MUC1、MUC4、MUC16和MUC19的基因表達，具有抗炎和抗過敏特性，在醫學上，特別是眼科上具有重要的應用價值，可用于緩解干眼癥。

氟米龍的化學名為6α-甲基-9α-氟-11β-羥基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，其在英國藥典(BP2017)，美國藥典(USP43)、韓國藥典(第10版)，日本藥典(JP17)均有收載。氟米龍的結構式如下：

目前，關于氟米龍的合成路線較多，但是關于精制的報道較少，主要是因為氟米龍粗品在上氟反應過程中容易產生兩個較大的異構體，即：含量1.5％左右的異構體A(6α-甲基-8α-氟-11β-羥基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮)和含量1.5％左右的異構體B(6α-甲基-14β-氟-11β-羥基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮)。根據USP43藥典標準，氟米龍純度大于99％，異構體A、異構體B作為非特定雜質小于0.10％，除特定雜質小于0.5％，其它雜質均小于0.10％。然而，常規的重結晶方法在精制效果上存在較大的局限性，難以達到藥典相關要求，即使達到藥典要求，也需以犧牲收率為代價，進而增加了生產成本。

異構體A和異構體B的結構式如下：

CN?106632562?A公開了一種氟米龍精制工藝，將氟米龍粗品(97-98％)溶解于酰胺類有機溶劑中的一種或者幾種溶劑中，攪拌加熱至80-90℃，再緩慢加入醇類溶劑，降溫析晶12h，過濾，干燥，得到類白色晶體氟米龍精品。一方面，該精制工藝對氟米龍粗品的純度要求較高，從而增加了前期工藝的工序及成本；另一方面，該精制工藝氟米龍精品的純度雖達到99％，然而已知單雜含量仍為0.12％以上，此外純度問題是以犧牲收率為代價，收率僅35％左右，生產成本大大增加。

鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氟米龍的精制方法，具有節能降耗、綠色環保、操作簡單等優勢，制備的氟米龍精品HPLC含量達到99.8％以上，任何雜質小于0.10％，收率達80％以上。

本發明提供一種氟米龍的精制方法，包括如下步驟：

S1：將氟米龍粗品加入到有機溶劑和水的混合溶劑中，隨后升溫至回流，再降溫析晶，過濾，得到一次精品；

S2：將一次精品加入到醇和氯代烷的混合有機溶劑中，隨后升溫至回流，再降溫析晶，過濾、干燥，得到氟米龍精品。

步驟S1中，有機溶劑為碳原子數小于6的酮類，優選為丁酮和丙酮中的至少一種；混合溶劑中有機溶劑與水的體積比為(3-6)：(0.5-2)；投料比為氟米龍粗品：有機溶劑：水＝1：3-6：0.5-2(w/v/v)，即處理每克氟米龍粗品時有機溶劑的用量為3-6mL，水的用量為0.5-2mL。

步驟S1中，回流時間為1.5-2.5h，優選為2h；降溫至0-10℃進行析晶；析晶時間為1.5-2.5h，優選為2h。