[發明專利]拉羅替尼中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 202111480307.2
• 申請日: 2021-12-06
• 公開（公告）號: CN114163445B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 袁建勇;徐平;王印;黃欣;羅雯;李丹
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 重慶立川知識產權代理事務所(普通合伙) 50285
• 代理人: 李啟林

本發明提供一種拉羅替尼中間體的制備方法。本發明所述拉羅替尼中間體為5?(2?(2，5?二氟苯基)吡咯烷?1?基)吡唑并[1，5?A]嘧啶或5?(2?(2，5?二氟苯基)吡咯烷?1?基)?3?硝基吡唑并[1，5?a]嘧啶。本發明經過偶聯、開環、還原、閉環等步驟反應得到拉羅替尼中間體，與已有的傳統路線有很大不同，該方法反應步驟短，收率高，反應條件溫和，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及拉羅替尼，具體涉及拉羅替尼中間體5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶或5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

拉羅替尼(larotrectinib)，中文化學名稱為:(3S)-9-N-[5-[(2R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-3-羥基-1-吡咯烷甲酰胺，分子量:428.44，CAS號:1223403-58-4。它是由Loxo?Oncology公司和德國拜耳公司共同研發原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin?receptor?kinase，TRK)抑制劑。2018年11月26日獲美國FDA批準上市，用于治療無已知耐藥突變的、廣泛轉移或局部手術治療效果不佳和經治療后疾病進展或無替代治療方案的NTRK基因融合的兒童和成人實體瘤患者。

拉羅替尼結構式如下：

5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶和5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶是拉羅替尼的重要中間體。

專利EP2350071(A1)首次報道了拉羅替尼中間體5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶的合成方法。使用吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在仲丁基鋰、金雀花堿的作用下，使用醋酸鈀和四氟硼酸做催化劑和2，5-二氟溴苯反應得到叔丁基(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸酯，再經鹽酸作用得到(S)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，然后與5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶在DIEA催化下得到(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶。反應式如下：

專利EP3218380(B1)以1,5-二氟溴苯為原料與異丙基氯化鎂進行格式反應，再與2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯反應得到(4-(2-氟苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯，在酸性條件下關環脫去(-BOC)基團，得到5-(2，5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯，經催化和手型拆分得到(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2羥基琥珀酸酯，再與5-氯-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶反應得到(S)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。

專利EP3800189(A1)使用2，5-二氟苯甲醛為原料，與(R)-叔丁基亞磺酰胺反應得到(E)-N-(2，5-二氟烷基)-2，2-二甲基丙基甲酰胺，再與(2-(1，3-二惡烷-2-基)乙基)溴化鎂進行格式反應得到(S)-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二惡烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺，然后再TEF,TES的酸新環境下關環得到(S)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，經催化和手型拆分得到(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2羥基琥珀酸酯，再與5-氯-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶反應得到(S)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。