[發明專利]阿伐可泮中間體及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202111480300.0
• 申請日: 2021-12-06
• 公開（公告）號: CN114163380A
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 李雁武;胡葉敏
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 重慶立川知識產權代理事務所(普通合伙) 50285
• 代理人: 李啟林

本發明提供一種阿伐可泮中間體（式I化合物），該化合物可以作為阿伐可泮原料或中間體以合成阿伐可泮。本發明還提供阿伐可泮中間體式I化合物的制備方法，經過3步反應得到目標產物阿伐可泮中間體式I化合物，整個路線設計新穎，避免了現有技術采用的手性拆分過程，實用性較強，且收率高，反應速度快，副產物少，非常適合工業化應用。

技術領域

本發明涉及阿伐可泮，具體涉及阿伐可泮中間體及其制備方法和用途。

背景技術

阿伐可泮是美國凱莫森特里克斯股份有限公司開發的治療嚴重活動性抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性血管炎藥物。嚴重活動性抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性血管炎是一種罕見的累及小血管的全身性自身免疫性疾病。此前數十年，糖皮質激素被用于治療嚴重活動性抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性血管炎，雖然隨著治療方法的不斷優化，患者的預后得以改善，但長期使用激素產生的器官損害和其他毒性反應威脅著患者健康。阿伐可泮Ⅲ期臨床試驗數據表明，阿伐可泮治療嚴重活動性抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性血管炎的患者26周緩解效果與潑尼松相似，而治療52周持續緩解效果明顯優于潑尼松。因此，阿伐可泮能減少糖皮質激素的使用甚至代替激素，將開創一個新的治療嚴重活動性抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性血管炎的時代。

阿伐可泮結構式如下：

CN106999481A公開了阿伐可泮的制備方法，該方法不僅制備步驟冗長，而且需要使用二甲苯酰基-L-酒石酸拆分，終產物收率低。

發明內容

為了解決現有技術中的問題，本發明提供一種化合物(式I)，該化合物可以作為阿伐可泮原料或中間體以合成阿伐可泮。

除特殊說明外，本發明所述份數均為重量份，所述百分比均為質量百分比。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

式I化合物，具有如下結構式：

其中R₁為鹵素；R₂為COR₄；R₄為鹵素或OC₁-C₆的烷氧基。

在一個實施方案中，所述鹵素選自氟、氯、溴或碘；優選氟、氯或溴。

在一個實施方案中，所述OC₁-C₆的烷氧基選自甲氧基或乙氧基。

在一個實施方案中，R₁為氟。

在一個實施方案中，R₄為甲氧基。

在一個實施方案中，R₁為氟；R₂為COR₄；R₄為甲氧基。

在一個實施方案中，本發明還提供式I化合物在作為阿伐可泮原料或中間體中的用途。

在一個實施方案中，I化合物可能在阿伐可泮終產物中作為雜質出現，因此本發明還提供式I化合物在作為阿伐可泮雜質對照品中的用途。

式II化合物，具有如下結構式：

其中R₁為鹵素；R₂為COR₄；R₃為硝基或氨基；R₄為鹵素或OC₁-C₆的烷氧基。

在一個實施方案中，所述鹵素選自氟、氯、溴或碘；優選氟、氯或溴。