[發明專利]一種通過吲哚C6位Pictet-Spengler反應合成螺環手性吲哚啉酮的方法

在審

• 申請號: 202111424164.3
• 申請日: 2021-11-26
• 公開（公告）號: CN116178371A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 周永貴;王新維;吳波;孫蕾
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 房艷萍;李馨

本發明提供一種通過吲哚C6位Pictet?Spengler反應合成螺環手性吲哚啉酮的方法，其用到的催化劑是手性磷酸。通過該方法可以得到螺環的手性吲哚啉酮(對映體過量可達93％)。本發明操作簡單易行，催化劑商業可得，反應條件溫和，產率和對映選擇性好，具有潛在的應用價值。

技術領域

本發明屬于不對稱催化合成領域，涉及一種以靛紅和2-(7-吲哚)苯胺為反應底物，以手性磷酸為催化劑，通過吲哚C6位Pictet-Spengler反應，合成螺環吲哚啉酮的方法。

技術背景

吲哚類生物堿具有多樣的結構和重要的生物活性。不對稱催化不對稱Pictet-Spengler反應提供了一條簡單高效的方法合成此類手性化合物。目前報道的吲哚的催化不對稱Pictet-Spengler反應，都發生在吲哚富電子的吡咯環上。這主要是吲哚的C3位和C2位有比較強的親核性。相比之下，吲哚的芳環上電子云密度相對較低，反應是比較困難的。然而，吲哚苯環上的不對稱Pictet-Spengler反應是非常有價值的。例如，2017年，Yamada課題組報道了吲哚C4位非對映選擇性的Pictet-Spengler反應，用于天然產物(-)-Hyrtioreticulins?C和(+)-Hyrtioreticulin?D的簡潔全合成(Abe,T.；Yamada,K.J.Nat.Prod.2017,80,241.)。到目前為止，吲哚苯環上的催化不對稱Pictet-Spengler反應還沒有人報道。

發明內容

本發明提供一種以靛紅和2-(7-吲哚)苯胺衍生物為反應底物，以手性磷酸為催化劑，通過吲哚C6位Pictet-Spengler反應合成螺環手性吲哚啉酮的方法。

本發明原料簡單易得，操作方便實用，產率和對映選擇性高，且反應環境友好等優點。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

本發明提供一種通過吲哚C6位Pictet-Spengler反應合成螺環手性吲哚啉酮的方法，所述反應以靛紅和2-(7-吲哚)苯胺衍生物為反應底物，以手性磷酸為催化劑，不對稱合成含有吲哚骨架的螺環的吲哚啉酮，反應式如下：

式中：

Ar¹,Ar²為苯基或含有取代基的苯環，所述的取代基為鹵素，烷氧基或C₁-C₂₀的烷基中的至少一種；

R¹,R²為烷基或芳基，包括甲基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯甲基等等；

R³為烷基或芳甲基，包括甲基，芐基，萘甲基，4-甲基芐基，4-甲氧基芐基，二苯甲基，三苯甲基等等，優選為二苯甲基；

溫度：0-100℃；

時間：1-120小時；

CPA為手性磷酸。

基于以上技術方案，優選的，所述方法的反應步驟為：

在氮氣保護下，將2-(7-吲哚)苯胺衍生物、靛紅、催化劑手性磷酸和有機溶劑混合，于0-100℃攪拌反應1-120h，直接旋干溶劑，柱層析得到相應的手性螺環吲哚啉酮。

基于以上技術方案，優選的，所述2-(7-吲哚)苯胺衍生物、靛紅、催化劑的摩爾比(1～2):(1～2):(0.01-0.1)，進一步優選為1:1.1:0.05。

基于以上技術方案，優選的，所述催化劑、靛紅、2-(7-吲哚)苯胺衍生物和有機溶劑的比例為0.01-0.1mmol:1～2mmol:1～2mmol:1-50ml，優選為0.05mmol:1.1mmol:1mmol:10ml。