[發明專利]表達免疫細胞刺激受體激動劑的腺病毒

在審

• 申請號: 202111419932.6
• 申請日: 2014-11-21
• 公開（公告）號: CN114317461A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: F.圖法羅;J.費約－馬加雷托;C.戈麥斯－曼扎諾;C.康拉德;W.K.A.楊;H.蔣
• 申請（專利權）人: 德那翠絲有限公司;得克薩斯系統大學評議會
• 主分類號: C12N7/01
• 分類號: C12N7/01;A61K35/761;A61K45/06;A61K31/495;A61K38/21;A61P35/00;C12R1/93
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;彭昶

本發明涉及表達免疫細胞刺激受體激動劑的腺病毒。某些實施方案包括提高腺病毒癌癥療法的有效性。

本申請為分案申請，原申請的申請日為2014年11月21日，申請號為201480073813.1(PCT/US2014/066920)，發明名稱為“表達免疫細胞刺激受體激動劑的腺病毒”。

發明背景

I. 發明領域

本發明總的來講涉及腫瘤學和癌癥療法的領域。更具體地講，它涉及經遺傳修飾以表達免疫細胞刺激受體激動劑(例如OX40配體(OX40L))的復制性溶瘤病毒。

II. 相關領域的描述

癌癥仍然是人類世界的發病率和死亡率的主要原因之一。雖然采用手術、化學療法和放射醫治癌癥已取得一定成功，但仍需要新的策略。在腫瘤細胞中比在正常細胞中更好地復制的病毒已顯示作為溶瘤劑的前景。使用腺病毒的基因轉移和腫瘤溶解的可行性已被充分證實。

仍然需要其它的抗癌療法。

發明概述

本發明涉及表達一種或多種免疫細胞刺激受體激動劑的新的可復制溶瘤病毒、包含可復制溶瘤腺病毒的藥物組合物及其在治療多種癌癥中的用途。在優選的實施方案中，可復制溶瘤病毒是腺病毒。可復制溶瘤病毒可提供來自第一復制循環的免疫細胞刺激受體激動劑，通過激活識別腫瘤抗原的淋巴細胞并逆轉腫瘤周圍的免疫抑制環境，而引發持續的效應器抗腫瘤免疫應答。在某些方面，與當分別給予時的未修飾的病毒(即不表達免疫細胞刺激受體激動劑)和免疫細胞刺激受體激動劑相比，將可復制溶瘤病毒(例如腺病毒)給予患有癌癥的受試者提供提高的和甚至協同的抗腫瘤免疫。在相關方面中，可復制溶瘤病毒的抗腫瘤作用甚至在病毒清除后仍持續，甚至延伸到一種或多種未被感染的腫瘤。

在某些方面，可復制溶瘤病毒表達來自摻入病毒基因組的非必需區域的異源核酸的免疫細胞刺激受體激動劑，該異源核酸包含編碼免疫細胞刺激受體激動劑的核酸序列。在一些實施方案中，可復制溶瘤病毒是腺病毒且免疫細胞刺激受體激動劑的表達在內源腺病毒啟動子例如E3啟動子或晚期腺病毒啟動子例如主要晚期啟動子的控制下。在其它實施方案中，可復制溶瘤病毒是腺病毒，且編碼免疫細胞刺激受體激動劑的核酸在來自巨細胞病毒(CMV) (例如CMV啟動子)、勞斯肉瘤病毒(RSV) (例如RSV啟動子)或猿猴病毒40(SV40) (例如SV40啟動子)的非腺病毒轉錄和/或翻譯控制序列例如增強子、啟動子和/或前導序列控制下(即與之有效連接)。構建體的“異源”區是未發現與自然界中的較大分子締合的較大核酸分子內的核酸的可鑒定區段。

在若干實施方案中，可復制溶瘤病毒表達選自以下的免疫細胞刺激受體的激動劑：CD28、OX40 (CD134)、糖皮質激素誘導的TNF-受體(GITR)、CD137 (4-1BB)和皰疹病毒進入介質A (HVEM)。OX40、GITR、CD137和HVEM是在T細胞活化時誘導型表達的腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族的成員，因此誘導對激活的效應T細胞和記憶T細胞的共刺激。通過CD28的刺激必須通過專門的抗原呈遞細胞(APC) (例如樹突細胞和巨噬細胞)誘導；通過TNFR家族成員(例如OX40和CD137)的共刺激可通過在外周的非造血細胞中表達其各自的配體來誘導。在一個優選的實施方案中，可復制溶瘤病毒是腺病毒。

CD28是最主要的共刺激受體，在T細胞上組成型表達，并在刺激幼稚T細胞用于增殖、效應子功能和分化中起關鍵作用。在一個實施方案中，可復制溶瘤病毒(例如腺病毒)表達CD28激動劑例如人CD80 (B7.1)、GenBank檢索號NM_005191 (mRNA)和NP_005182 (蛋白質)或CD86 (B7.2)、GenBank檢索號NM_175862 (mRNA)和Swiss-Prot數據庫檢索號P42081的激動劑。